Störung des Proteintransports in Sehzelle Auslöser für Netzhauterkrankung

Störungen des Proteintransports in der Sehzelle aufgrund von Mutationen in Genen, deren Funktion für das Sehen notwendig ist, sind die Ursache für die erbliche Netzhauterkrankung Lebersche Kongenitale Amaurose (kurz: LCA5).

Die davon betroffenen Kinder erblinden oft schon während des ersten Lebensjahrs, da ihre Photorezeptorzellen aufgrund des Gendefekts bereits kurze Zeit nach der Geburt funktionsunfähig werden

Jetzt ist es nach Mitteilung des Universitätsklinikums Tübingen (kurz: UKT) einem internationalen Forscherteam unter Leitung von Prof. Marius Ueffing und Dr. Karsten Boldt vom Forschungsinstitut für Augenheilkunde des UKT gelungen, den Erkrankungsmechanismus von LCA5 in molekularen und zellphysiologischen Prozessen im Auge zu entschlüsseln und in der Fachzeitschrift Journal of Clinical Investigation zu veröffentlichen.

Lebersche Kongenitale Amaurose, so heißt es, sei eine der schwersten, aber seltenen erblichen Netzhauterkrankungen. Mutationen in mindestens 15 verschiedenen Genen seien für das Erblinden im Kindesalter verantwortlich. Die betroffenen Gene kodieren Proteine, die vielfältige und sehr spezielle Funktionen in der Netzhaut übernehmen. Da die klinische Ausprägung dieser Gendefekte jedoch sehr ähnlich ist, geht man davon aus, dass verschiedene, sich überschneidende, krankhafte Veränderungen in der Sehzelle zu einer Funktionsstörung der gesamten Zelle führen.

Cilien als "Transportschiene" im Auge

Zelluläre Transportprozesse sorgen dafür, dass Proteine zur richtigen Zeit am richtigen Ort ihre Funktion in der Zelle wahrnehmen können. Viele dieser Transportprozesse laufen über molekulare Transportbänder, auf denen Richtung und Geschwindigkeit vorgegeben sind. Eine zentrale Transportschiene in den Sehzellen des Auges sind die Cilien. Sie überbrücken eine enge Verbindungsstelle zwischen dem äußeren und dem inneren Segment des Photorezeptors und ermöglichen einen schnellen Transportmechanismus, über den die Proteine, die für das Sehen gebraucht werden, in das lichtempfindliche äußere Segment gelangen. Befördert werden diese Proteine über den so genannten Intraflagellären Transport (kurz: IFT), eine kleine, von einem molekularen Motor betriebene molekulare Maschine aus Proteinen, die ein gemeinsames Merkmal aller Cilien ist und auch in anderen Organen gebraucht wird.

Internationale Forschungsgruppe zu Genmutationen

Bereits in vorangegangenen Forschungsarbeiten konnte dieselbe international zusammengesetzte Gruppe das von Mutationen betroffene Gen identifizieren. Das in Zusammenarbeit und unter Federführung von Ronald Ropeman, Nijmegen, gefundene LCA5-Gen kodiert Lebercilin, ein bis dahin unbekanntes Protein, das sich hauptsächlich im Bereich des Ciliums nachweisen lässt (aus: den Hollander, Nature Genetics 2007). Dessen Interaktion mit den Transportprozessen im IFT und seine Rolle bei der Entstehung der LCA konnte das Team um Boldt und Ueffing jetzt aufklären. So bindet das Lebercilin an zwei verschiedene Teilkomplexe des IFT. Ein Vergleich des normalen Proteins mit zwei bei LCA5 mutierten Proteinvarianten, die beim Menschen krankheitsauslösend sind, zeigte, dass die Bindungsfähigkeit der defekten Proteine an beide Komplexe durch die Mutation verloren geht.

Als Konsequenz der herabgesetzten Bindungsfähigkeit an die IFT-Maschinerie wird das Transportsystem nicht beladen, der Transport von Sehpigment und anderer essentieller Proteine, die für Ausbildung und Funktionsfähigkeit des äußeren Segments notwendig sind, unterbleibt, die Sehfähigkeit geht damit verloren.

Lebercilin scheint jedoch kein struktureller Bestandteil des IFT-Systems zu sein. Dies wurde in der Fachwelt bereits vermutet, da Mutationen, die eine Veränderung des Lebercilin Proteins hervorrufen, nicht zu ciliären Transportstörungen im gesamten Organismus führen, sondern sich ausschließlich auf eine schnelle Degeneration der Fotorezeptoren beschränken. Der Forschungsansatz von Ueffing und seinem Team konnte diese Vermutung nun belegen.

Entwicklung einer Gentherapie

Die an den jetzt publizierten Arbeiten mitbeteiligte Gruppe in Philadelphia, USA, hat unmittelbar damit begonnen, Gentherapie für diese Erkrankung zu entwickeln. Ueffing hofft, dass diese für Netzhauterkrankungen erfolgversprechende Form der Therapie in Zukunft nicht nur betroffenen Kindern in den USA, sondern auch in Deutschland angeboten werden kann. Dafür sollen jetzt auch in Tübingen die Bedingungen geschaffen werden. „Tübingen bietet exzellente Voraussetzungen Gen- und Zelltherapie für diese anderweitig unheilbaren Netzhauterkrankungen zu entwickeln und diese auch in die Klinik zu bringen“ sagt Ueffing, „Forschungsinstitut und Klinik ziehen hier an einem Strang“. Aber er schränkt auch ein: „Auch wenn es optimal läuft, wird es sicher einige Jahre dauern, bis eine experimentell etablierte Therapie so überprüft und abgesichert ist, dass man sie den betroffenen Patienten anbieten kann, denn die Hürden zur Zulassung sind sinnvollerweise hoch.“ Gefragt nach dem Zeithorizont sagt er, dass er sich sicher ist, dass er dies in seiner Zeit in Tübingen erleben wird.

Die Originalpublikation ist erschienen am 23. Mai 2011 im Journal of Clinical Investigation; Clin Invest. doi:10.1172/JCI4562 Disruption of intraflagellar protein transport in photoreceptor cilia causes Leber congenital amaurosis in humans and mice.

Quelle: Universitätsklinikum Tübingen.

Weitere Informationen: Ausgaben von PRO RETINA NEWS vom

Zum Newsletter-Archiv

Hier können Sie sich für den Newsletter an- oder abmelden.

Zuletzt geändert am 28.12.2013 19:03