Netzhautdegeneration - A Step Back is a Step Forward war das Motto des 9. Internationalen PRO RETINA-Forschungskolloquiums in Potsdam.

Im April trafen sich rund 125 Wissenschaftler und Mediziner aus Europa und den USA. Auch in diesem Jahr wieder der interdisziplinäre Austausch zwischen Grundlagenwissenschaftlern und klinischen Forschern im Mittelpunkt. Berichte von aktuellen klinischen Studien und neuen Ergebnissen aus der experimentellen Forschung lieferten einen Überblick über neue Erkenntnisse zu den Ursachen von degenerativen Netzhauterkrankungen sowie gegenwärtige Behandlungsansätze. Besonders große Bedeutung hatte einmal mehr die Diskussion zwischen den teilnehmenden Nachwuchswissenschaftlern und erfahrenen Professoren. Dipl.-Johanna Meyer, Susannah Spieker, Dr. Moritz Lindner, Dr. Tim Krohne, Prof. Dr. Peter Charbel Issa und Dr. Steffen Schmitz-Valckenberg (Bonn) berichteten wieder im Augenspiegel (Ausgabe September 2014) über das diesjährige Treffen.

Eröffnung und Einleitung

Eröffnet wurde das Kolloquium mit einem Grußwort von Franz Badura, dem Vorstandsvorsitzenden der PRO RETINA Deutschland e. V. und Vorstandsmitglied der PRO RETINA-Stiftung, der mit Verweis auf das diesjährige Tagungsmotto „A Step Back is a Step Forward“ - "Ein Schritt zurück ist ein Schritt vorwärts" die Teilnehmer ermunterte, in der Forschung „nicht immer den offensichtlichsten Weg einzuschlagen, sondern auch unorthodoxe Methoden und ungewöhnliche Möglichkeiten“ in Betracht zu ziehen. Die wissenschaftlichen Vorträge leitete Professor Thomas Rosenberg (Dänemark) mit seiner Keynote Lecture ein, in der er einen umfassenden Überblick über die aktuellen klinischen Studien zu Netzhautdystrophien und vorliegenden Ergebnissen gab. Der Weg zur Therapie retinaler Dystrophien wurde bereits vor etwa 30 Jahren mit der schrittweisen Analyse und zunehmenden Kenntnis der molekularen Hintergründe retinaler Erkrankungen geebnet. Die aus diesem Wissen generierten therapeutischen Ansätze haben zu einer Vielzahl klinischer Studien geführt, die letztendlich als vorläufiges Ende einer langen Reihe von vorausgehenden, oft interdisziplinären Forschungsarbeiten zu sehen sind.

Die Online-Datenbank www.clinicaltrial.gov gibt Auskunft über weltweit durchgeführte klinische Studien. Auch Patienten und Familienangehörigen wird so ermöglicht, eine gute Übersicht über den derzeitigen Forschungsstand zu erhalten. Rosenberg erläuterte auch die verschiedenen Phasen der klinischen Erprobung neuer therapeutischer Ansätze. In den Phase-I-Studien gehe es um die Sicherheit einer neuen Therapie, wohingegen in Phase-II-Studien die Dosierung und Überprüfung des Therapiekonzepts getestet wird. Derzeit getestete und teils vielversprechende therapeutische Strategien umfassen unter anderem Nahrungsergänzungsmittel, die Neuroprotektion (der Versuch, Nervenzellen und -fasern durch pharmakologische oder molekularbiologische Methoden vor dem Absterben zu bewahrenmit dem Ziel, einen Krankheitsverlauf zu verzögern), Gentherapie, Stammzellanwendungen und Netzhaut- Implantate. Auch wenn die Mehrzahl dieser neuartigen Therapien derzeit noch in Studien getestet wird, haben beispielsweise erste Netzhaut-Implantate eine Zulassung zur Anwendung in Europa und den USA erhalten.

Bedeutung des Komplementsystems

Die erste wissenschaftliche Sitzung stellte die Bedeutung des Komplementsystems (Teil des Immunsystems) bei der altersabhängigen Makuladegeneration (AMD) in den Mittelpunkt. Eine Übersicht über den aktuellen Stand und die Möglichkeiten einer antikörperbasierten Therapie bei AMD wurden von Dr. Diana Pauly (Regensburg) präsentiert. Für die neovaskuläre (feuchte) Spätform der AMD sind bereits antikörperbasierte Therapien, wie Bevacizumab (Avastin) und Ranibizumab (Lucentis) etabliert. Für die trockene Spätform – die geographische Atrophie (GA) – konnte bisher noch kein effizientes Medikament entwickelt werden. Zurzeit werden mehrere neue Antikörper, wie beispielsweise Eculizumab und Lampalizumab, in klinischen Studien erprobt. Beide Antikörper hemmen Komponenten des Komplementsystems. Weitere therapeutische Antikörper, wie beispielsweise ein monoklonaler Antikörper gegen Properdin (Faktor P, Aktivator des Komplementsystems) befinden sich derzeit in der präklinischen Erprobung.

Bevor Therapiemöglichkeiten jedoch in die klinische Testung gelangen, ist meist jahrelange Forschung im Labor nötig. In der Grundlagenforschung werden hierbei oftmals Tiermodelle eingesetzt, um pathophysiologische Zusammenhänge zu erkennen. Auch können anhand solcher Modelle therapeutische Strategien entwickelt und getestet werden. Professor Glen Jeffery (London), der an transgenen (gentechnisch veränderten) Mäusen mit Mutationen im Komplementfaktor H-Gen mögliche therapeutische Ansätze zur Behandlung der AMD erforscht, berichtete, dass sowohl Vitamin D als auch eine bestimmte Anwendung von nah-infrarotem Licht zu einer Verbesserung der Netzhautveränderungen in seinem Tiermodell geführt hätten. Erste diesbezügliche klinische Studien seien in London geplant.

Einen anschaulichen Überblick über die geographische Atrophie der AMD und mögliche neue Therapieansätze gab Dr. Steffen Schmitz-Valckenberg (Bonn). Als Hauptrisikofaktoren für die Entwicklung einer AMD sind eine genetische Veranlagung, das Rauchen, eventuell die Ernährung, der Body-Mass-Index (BMI) sowie Sonnenlichtexposition zu nennen. Auch eine Dysregulation des Komplementsystems wird als Einflussfaktor auf die Progression der Krankheit diskutiert. Mittlerweile gibt es eine zunehmende Anzahl von umfangreichen, multizentrischen klinischen Studien, die verschiedene „molekulare Pathways“ untersuchen. Die vor kurzem vorgestellten Ergebnisse der Mahahlo-Studie konnten einen ersten möglichen Wirksamkeitsnachweis auf eine Verlangsamung der Atrophieprogression unter monatlicher intravitrealer Gabe von Lampalizumab, ein Antikörper-Fragment mit inhibitorischer Wirkung auf die alternative Komplementkaskade, zeigen.

Ein zentrales Ziel bei der Bekämpfung der AMD ist die Entwicklung von neuen diagnostischen Möglichkeiten und therapeutischen Agenzien. Um diese Ziele zu erreichen, untersucht die Arbeitsgruppe um Dr. Bärbel Rohrer (Charleston, South Carolina, USA) die Rolle der Aktivierung des Komplementsystems auf die Entstehung und den Verlauf der AMD. Das Komplementsystem verfügt über natürliche Regulatoren, die das System aktivieren und hemmen können. Eine Aktivierung des Komplementsystems kann beispielsweise über eine Verletzung, Entzündung, Infektion oder auch spontan ausgelöst werden.

Nanopartikel und Gentherapie

In der zweiten wissenschaftlichen Sitzung des Tages standen Nanopartikel, die als Träger für mögliche Therapeutika zu ihrem Wirkort eingesetzt werden sollen, im Mittelpunkt des Interesses. Eröffnet wurde die Sitzung durch den Vortrag von Frau Professor Muna Naash (Oklahoma City, USA), die eindrucksvoll über den Fortschritt der nanopartikelbasierten Gentherapie zur Behandlung von Augenkrankheiten berichtete. Nanopartikel können als Vektoren (Träger) fungieren, um Erbsubstanz (DNA) in Zielzellen einzuschleusen. Potentiell können so auch besonders große Gene in Zellen des retinalen Pigmentepithels (RPE) oder in Photorezeptoren eingebracht werden. Naash zeigte, dass ihr Ansatz mit einer besonderen Art von Nanopartikeln im Tiermodel keine Toxizität aufweist und zu einer Genexpression, also einer Funktion der eingeschleusten Gene über mehrere Jahre führen kann. Eindrücklich waren die gezeigten Ergebnisse in einem Tiermodell für den Morbus Stargardt, der häufigsten genetisch bedingten Makulaerkrankung. Hier erweist sich mit anderen gentherapeutischen Ansätzen, wie beispielsweise mit viralen Vektoren, die Größe des in die Photorezeptoren einzubringenden Gens immer wieder als Herausforderung. Obwohl noch weiterführende Studien in Labor und Klinik ausstehen, stellt die nanopartikelbasierte Gentherapie eine neue und vielversprechende Behandlungsmöglichkeit bei Netzhauterkrankungen dar.

In einem sehr anschaulichen Vortrag zeigte Dr. Daniel Chung (Philadelphia, USA) neue Ergebnisse zur RPE65-basierten Gentherapie zur Behandlung von LCA (Leber Kongenitale Amaurose). Bei der LCA kommt es schon im Kindesalter zur Erblindung. Eine der verschiedenen Formen der LCA wird durch Mutationen im RPE65-Gen verursacht. In den bisherigen Therapiestudien zu dieser Erkrankung wurde mittels adenoassoziierter Viren (AAV) eine intakte RPE65-DNA durch eine subretinale Injektion in die RPE-Zellen geschleust. Schon vor den klinischen Studien stimmten umfangreiche Versuche im Tiermodell positiv: Es zeigte sich ein deutlich verbessertes Sehvermögen sowie eine gute Verträglichkeit der Therapie. In den bisherigen klinischen Studien zeigten auch die behandelten Kinder ein deutlich gesteigertes Sehvermögen nach der Therapie. Auch nach 5,5 Jahren konnte ein effektiv verbessertes Sehvermögen festgestellt werden. Aufgrund der ersten vielversprechenden Ergebnisse werden derzeit eine ganze Reihe weiterer klinischer Studien zum selben Krankheitsbild durchgeführt.

In Oxford wird zurzeit eine Studie zur Gentherapie bei Patienten mit Chorioideremie durchgeführt, deren vorläufige Ergebnisse von Dr. Markus Groppe (Oxford) vorgestellt wurden. Durch eine genetische Veränderung kommt es bei dieser seltenen Erkrankung zum Funktionsausfall eines Proteins (Rab Escort Protein 1, auch REP1 genannt), was in einer allmählichen Degeneration der Choroidea (Aderhaut), des RPE und der Photorezeptoren resultiert. In der vorgestellten Studie wurden sechs Chorioideremie-Patienten behandelt, in dem ein Vektor (AAV) beladen mit DNA für das intakte Protein (REP1) im Bereich der Makula subretinal injiziert wurde. Die Behandlung erwies sich bisher als sicher. Zwei der sechs behandelten Patienten – jene mit der schlechtesten Sehfunktion zu Therapiebeginn – zeigten eine signifikante Verbesserung der Sehfähigkeit. Allerdings liegen bisher noch keine Langzeitergebnisse der Studie vor und die Gentherapie kann das Fortschreiten der Degeneration nur aufhalten, die schon zugrunde gegangenen Zellen jedoch nicht ersetzt. Aufgrund der vielversprechenden Ergebnisse werden derzeit weitere klinische Studien zur Gentherapie bei Chorioideremie initiiert.

Nanopartikel können sowohl der Träger von Medikamenten oder Genen sein als auch für diagnostische Zwecke eingesetzt werden. Zur therapeutischen Anwendung ist eine effiziente und zielgenaue Reaktion der Nanopartikel nötig. Strategien und Lösungsansätze für einen zielgerichteten Transport der Nanopartikel wurden von Profossor Achim Göpferich (Regensburg) erläutert. Ziel ist es, durch ein effizienteres Einschleusen von Antikörpern – wie beispielsweise Bevacizumab (Avastin) – die Wirkung des Medikaments zu erhöhen. Dazu entwickelte die Arbeitsgruppe um Göpferich nanoskopische Materialstrukturen, so genannte Quantenpunkte, die spezifisch an bestimmte Rezeptoren binden können. Die Nanopartikel zeigten in vitro (im Reagenzglas)und im Mausmodell vielversprechende Resultate. Es konnte eine Bindung der Nanopartikel durch eine rezeptorspezifische Interaktion festgestellt werden, was ein wichtiger Schritt für einen zielgerichteten Transport darstellt. Zudem zeigten die Nanopartikel ein multivalentes Bindungsverhalten, was für eine stabile und dauerhafte Bindung steht. Diese Form von Nanopartikeln ermöglichen eine spezifische Bindung an Endothelzellen ( Zellen der innersten Wandschicht von Lymph- und Blutgefäßen) und könnten relevant für die Hemmung von angiogenetischen Rezeptoren und somit einer Behandlung von beispielsweise der exsudativen (feuchten) AMD sein.

Rekonstruktive Behandlungsmöglichkeiten

Die letzte wissenschaftliche Sitzung behandelte rekonstruktive Behandlungsmöglichkeiten bei degenerativen Netzhauterkrankungen. Die optische Perzeption (Wahrnehmung) von Patienten nach dem Einsatz von Implantaten in die Netzhaut wurde von Professor Michael Bach (Freiburg) geschildert. Die Netzhaut-Implantate sollen eine räumliche und zeitliche Wahrnehmung von Lichtreizen ermöglichen. Eine quantitative Beurteilung der visuellen Leistung der Patienten vor und nach der Implantation anhand von Sehtests stellt oft eine Herausforderung dar. Die Freiburger-Gruppe entwickelte daher zwei neue Sehtests für Patienten mit einem geringen Sehvermögen, den so genannten FrACT- (Freiburger acuity test) und den BaLM- (Basic quantitative assessment of visual performance in patients with very low vision) Test. Ziel ist, auch bei extrem geringer Sehkraft eventuelle Fortschritte in der Behandlung besser bestimmen zu können.

Im nächsten Vortrag wurden durch Dr. Jens Dübel (Paris) neue Entwicklungen im Bereich der Wiedererlangung des Sehvermögens durch mikrobielles Opsins (Opsin ist ein Teil des Sehpigments) aufgezeigt, um beispielsweise Spätstadien einer Retinitis Pigmentosa (RP) zu behandeln. Bei der RP sind die Zellkörper der Zapfen und die Bipolarzellen noch teilweise intakt. Daher wird als Behandlungsmöglichkeit bakterielles lichtsensitives Halorhodopsin durch AAV-Vektoren in diese retinalen Zellen eingeschleust, um so die Photorezeptoren wieder zu reaktivieren. Dieses Verfahren wurde bereits in zwei Mausmodellen untersucht. Es gelang ein Ansprechen auf Licht nicht nur auf Einzelzellebene, sondern in ERG-Antworten (Elektroretinografie) und Verhaltenstests. Aufgrund der vielversprechenden Ergebnisse werden nun Versuche in Primaten durchgeführt, bei denen ebenfalls Halorhodopsin durch AAV-Vektoren injiziert werden.

In dem abschließenden Vortrag des Tages stellte Professor Mark Greenlee (Regensburg) ein praxisnahes Training für Patienten vor, das eine Fixation von Gegenständen ohne Fovea (Stelle des schärfsten Sehens in der Makula) ermöglichen kann. Dieses Umlernen richtet sich vor allem an Patienten mit einer fortgeschrittenen Form der AMD und an Morbus Stargardt. Die Patienten wurden durch tägliches Üben darauf trainiert, mit anderen Bereichen der Netzhaut außerhalb der Makula zu fixieren. Nachdem gezielten Training zeigten die Patienten eine gesteigerte Fixierungsstabilität, ein besseres Lesevermögen, eine erhöhte Lesegeschwindigkeit, ein erhöhtes Sehvermögen sowie eine gesteigerte Kontrast-Sensitivität. Die Ergebnisse der Untersuchungen zeigen, dass ein perzeptuelles Lernen die nichtfoveale Sehfähigkeit verbessern kann, wodurch eine Verbesserung der Lebensqualität für Patienten mit Makulaerkrankungen erreicht wird.

Postersitzung und PRO RETINA Poster Award

Am Abend fand die bewährte „Swingin‘ Postersession“ statt, bei der die anwesenden Nachwuchswissenschaftler Gelegenheit hatten, ihre aktuelle Forschungsarbeit zu präsentieren. Die Posterpräsentation wurde dabei mit Live-Musik unterlegt und die gesellige Atmosphäre war einmal mehr dem wissenschaftlichen Austausch im höchsten Maße zuträglich. In dem Jazz-Quartett zeigte erneut Franz Badura seine exzellenten musikalischen Fähigkeiten und griff selbst zur Trompete. Die Postersession erwies sich als eine sehr gute Möglichkeit für junge Wissenschaftler, ihre Forschungsarbeit mit dem anwesenden Fachpublikum zu diskutieren. Durch die angeregten Gespräche konnten neue Ideen entwickelt und Versuche in vielversprechende Richtungen gelenkt werden. Im Vorfeld wurden bereits die etwa 50 eingereichten Abstracts von einer sechsköpfigen Fachjury gesichtet und bewertet. Anhand der eingereichten Beiträge wurden acht sehr interessante und vielversprechende Arbeiten ausgewählt und für den PRO RETINA Poster Award nominiert. Alle Nominierten präsentierten die Forschungsergebnisse zusätzlich in einem Kurzvortrag. Anschließend wurden drei Arbeiten jeweils mit dem mit 200 Euro dotierten PRO RETINA Poster Award 2014 geehrt: In diesem Jahr wurden Christin Hanke aus Potsdam (Thema: Arl3 rod-specific knockout displays RP-like photoreceptor degeneration), Katja Reinhard aus Tübingen (Novel insights into visual information processing of human retina) und Sven Micklisch aus Jena (ARMS2 is expressed in macrophages and anchors complement on apoptotic cells to enhance opsonisation) ausgezeichnet.

Fazit

Organisiert wurde das neunte PRO RETINA-Meeting in Potsdam von Franz Badura, Prof. Dr. Klaus Rüther, Prof. Dr. Olaf Strauß und Prof. Dr. Bernhard Weber, die mit der Gestaltung des Programms ein facettenreiches Forschungskolloquium präsentierten. Durch diese in Europa einzigartige interdisziplinäre Tagung konnte erneut ein erfolgreicher und intensiver Austausch zwischen Grundlagen- und klinischen Forschern erreicht werden.

Quelle: Der Augenspiegel 9/2014

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Zuletzt geändert am 07.11.2014 13:01