Zapfen-Stäbchen-Dystrophien (ZSDs)

Ausführliche medizinische Krankheitsbeschreibung – Übersetzung aus dem ORPHANET von Dorothee Feuerstein

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  1. Zusammenfassende Krankheitsbeschreibung
  2. Ausführliche Krankheitsbeschreibung
    1. Definition und Diagnosekriterien
      1. Funktionelle Anzeichen und Symptome
      2. Gesichtsfeld
      3. Augenhintergrund
      4. Elektroretinogramm (ERG)
      5. Epidemiologie
  3. Klinische Darstellung
    1. Nichtsyndromische Zapfen-Stäbchen-Dystrophie
    2. Syndromische Formen der Zapfen-Stäbchen-Dystrophie
    3. Ätiologie nichtsyndromischer ZSDs
  4. Diagnostische Methoden
  5. Differentialdiagnostik
    1. Retinitis pigmentosa
    2. Leber'sche kongenitale Amaurose (LCA)
    3. Makulopathien
    4. stationäre Netzhauterkrankungen
  6. Genetische Beratung
  7. Vorgeburtliche Diagnostik
  8. Umgang mit der Erkrankung einschließlich Beahndlung
  9. Ungelöste Fragen

1. Zusammenfassende Krankheitsbeschreibung

Zapfen-Stäbchen-Dystrophien, kurz: ZSDs (Vorkommen: 1 zu 40.000), sind Formen erblicher Netzhautdystrophien, die der Gruppe der Pigmentretinopathien angehören. ZSDs sind durch Netzhaut-Pigment-Ablagerungen charakterisiert, die bei der Untersuchung des Augenhintergrundes sichtbar werden, hauptsächlich um die Makularegion.

Im Gegensatz zur typischen Retinitis pigmentosa (RP), auch Stäbchen-Zapfen-Dystrophie (SZD) genannt, welche zunächst mit dem Verlust von Stäbchen-Photorezeptoren beginnt gefolgt vom Verlust der Zapfen-Photorezeptoren, verläuft der Prozess bei der ZSD in umgekehrter Reihenfolge. ZSD ist durch die primäre Zapfen-Beteiligung, oder zuweilen durch den gleichzeitigen Verlust sowohl von Zapfen als auch von Stangen gekennzeichnet, der auch die vorherrschenden Symptome von ZSD erklärt: verminderte Sehschärfe, Farbenblindheit, Lichtempfindlichkeit und verminderte Sensibilität im zentralen Gesichtsfeld, später gefolgt von fortschreitendem Sehverlust im peripheren Gesichtsfeld und Nachtblindheit.

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Der klinische Verlauf von ZSD ist allgemein schwerer und schneller als der von Stäbchen-Zapfen-Dystrophie und führt früher zu gesetzlicher Blindheit und Behinderung. Im Endstadium unterscheidet sich die ZSD jedoch nicht mehr von der Stäbchen-Zapfen-Dystrophie.

ZSDs sind am häufigsten nicht-syndromisch, aber sie können auch als Teil mehrerer unterschiedlicher Syndrome vorkommen, wie dem Bardet-Biedl-Syndrom und der Spinocerebellaren Ataxie-Typ 7 (kurz: SCA7, dies bedeutet: die Bahn von Rückenmark und Kleinhirn betreffend mit Koordinations- und Gleichgewichtsproblemen). Nicht-syndromische ZSDs sind genetisch heterogen (zehn geklonte, siehe recombinant DNA technologyZSD beteiligten Gene sind ABCA4 (welches Morbus Stargadt und auch 30 bis 60 Prozent der autosomal rezessiven ZSDs verursacht), CRX und GUCY2D (die für viele der bekannten Fälle von autosomal dominanter ZSD verantwortlich sind), und RPGR (welches etwa 2/3 der X-chromosomalen RP sowie einen unbestimmten Prozentsatz der X-chromosomalen ZSDs verursacht.

Es ist wahrscheinlich, dass große Deletionen (Stückverluste) in Genen, die ansonsten RP oder eine Makula-Dystrophie verursachen, in diesem Fall dann zu ZSD führen können. Die Diagnose von ZSD stützt sich auf die klinische Anamnese, Untersuchung des Augenhintergrundes und das ERG. Molekulare Diagnostik kann für einige Gene durhcgeführt werden, eine genetische Beratung wird immer empfohlen.

Momentan gibt es keine Therapie, die das Fortschreiten der Erkrankung aufhalten kann oder das Sehen wiederherstellt, und die Prognose diesbezüglich ist schlecht. Die Behandlung zielt dahingehend darauf ab, den degenerativen Prozess zu verlangsamen, die Komplikationen zu behandeln und die Patienten zu unterstützen, die sozialen und psychischen Auswirkungen der Erblindung zu bewältigen.

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2. Ausführliche Krankheitsbeschreibung

Krankheitsname: Zapfen-Stäbchen-Dystrophie (ZSD)

2.1. Definition und Diagnose-Kriterien

ZSDs sind erbliche Netzhautdystrophien, die der Gruppe der Pigmentretinopathien angehören.

2.1.1. Funktionelle Anzeichen und Symptome

  • Abnahme der Sehschärfe als frühstes Symptom
  • Lichtempfindlichkeit tritt ebenfalls früh auf
  • Häufig Farbenblindheit
  • Nachtblindheit tritt später ein

2.1.2. Gesichtsfeld

  • zunächst tritt ein zentraler Sehausfall ein, der flüssiges Lesen behindert
  • inselartige Verluste in der Peripherie folgen
  • schwerwiegender Sehverlust tritt früher ein als bei Retinitis pigmentosa (RP)

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2.1.3. Augenhintergrund

  • Normal aussehende Makula oder feine Makulaläsionen (= Verletzungen) und eine blassgelbe Papille (= blinder Fleck, wo sich Sehnerv bündelt) können im frühen Stadium die einzigen Zeichen sein
  • Knochenkörperartige Pigmentablagerungen häufig im Bereich der Makula
  • dünnere Netzhautgefäße
  • wächserne Papille
  • Netzhautatrophie unterschiedlichen Grades

2.1.4. Elektroretinogramm (ERG)

  • Zeitachsenverschiebung der Gipfelzeiten (zwischen a- und b-Wellenausschlägen) beim 30-Hz-Flimmer-ERG, einhergehend mit verzögerter a- und b-Wellenantwort bei Einzelblitzen zur Gewinnung photopischer (Zapfen-) Antworten sind ein frühes Anzeichen bereits vor reduzierten Amplituden (Ausschlägen)
  • Erheblich reduzierte a- und b-Wellenamplituden
  • Hauptsächlich betrifft dies die photopischen (Zapfen) Antworten mehr als die skotopischen (Stäbchen).

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2.1.5. Epidemiologie

Abbildung 1:

Fundus eines 45-jährigen ZSD-Patienten

Fundus eines 45-jährigen Patienten mit Zapfen-Stäbchen-Dystrophie durch eine Mutation (ABCA4), die zum Funktionsverlust (E1087X) führt.

Abbildung 2:

Fundus eines 35-jährigen ZSD-Patienten

Fundus eines 34-jährigen Patienten mit Zapfen-Stäbchen-Dystrophie durch Spinocerebellare Ataxie-Typs 7 (SCA7)

Die Prävalenz von ZSD wird auf 1 zu 40.000 geschätzt (damit sind ZSDs zehnmal seltener als RP).

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3. Klinische Darstellung

3.1. Nichtsyndromische Zapfen-Stäbchen-Dystrophie

ZSDs stellen sich zunächst als eine Erkrankung der Makula oder als eine diffuse Retinopathie mit vorwiegender Makulabeteiligung dar. Im Gegensatz zu den Symptomen der Stäbchen-Zapfen-Dystrophie (SZD, die klassische Retinitis pigmentosa), die sich unter hauptsächlicher Stäbchen-Beteiligung also mit Nachtblindheit und Verlust des peripheren Sehens äußert, spiegeln die klinischen Anzeichen der ZSD die vorwiegende Beteiligung der Zapfen durch eine verminderte Sehschärfe und den Sensibilitätsverlust im zentralen Gesichtsfeld wider. Das deckt sich mit der ursprünglichen Beschreibung der ZSD-Form, bei der der Zapfen-Verlust der Stäbchen-Degeneration vorausgeht.

In einigen Fällen diffuser Retinopathie sind jedoch Zapfen und Stäbchen gleichzeitig betroffen, was sowohl zu Nachtblindheit als auch zu Verlust der Sehschärfe führt. Diese Formen können auch als ZSD angesehen werden, obwohl sie sich mit anderen Formen überlagern (siehe Differentialdiagnostik). Im Allgemeinen verlaufen ZSDs schwerer als Stäbchen-Zapfen-Dystrophien, da der Verlust der Selbständigkeit der Patienten früher eintritt. Es ist zweckmäßig, zwei Stadien im Krankheitsverlauf der ZSD zu unterscheiden.

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Im ersten Stadium ist das Hauptsymptom eine verminderte Sehschärfe, die gewöhnlich in der Schulzeit im ersten Lebensjahrzehnt bemerkt wird, und die sich durch eine Brille nicht wesentlich verbessern läßt. Die Patienten haben häufig einen deutlich abschweifenden Blick (exzentrische Fixierung - Anmerkung des Übersetzers), um Seheindrücke auf Regionen neben der Fovea (Sehgrube) zu projizieren, die weniger beschädigt sind. Neben diesem Symptom besteht eine starke Lichtempfindlichkeit und eine Dyschromatopsie (teilweise Farbenblindheit).

Im Gegensatz dazu wird Nachtblindheit von Patienten nicht erwähnt oder, wenn dann niemals so vorrangig wie die abnehmende Sehschärfe. Gesichtsfeldmessungen zeigen zentrale Sehausfälle, während die Peripherie nicht betroffen ist. Infolgedessen haben Patienten keine Schwierigkeiten sich im Raum zu bewegen. Untersuchungen des Augenhintergrundes zeigen Pigmentablagerungen und Netzhautatrophie in der Makularegion unterschiedlichen Schweregrades. Die Netzhautgefäße sind gewöhnlich normal oder nur geringfügig dünner. Die Papille, die das makuläre Nervenfaserbündel ergibt, ist häufig in frühen Stadien vor allem temporal (auf der Schläfenseite) blass.

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In diesem Stadium geht es darum, eine ZSD von einer Makuladystrophie wie Morbus Stargardt, von der Zapfendystrophie und anderen seltenen Makulaerkrankungen zu unterscheiden. Zusätzliche Untersuchungen helfen, die Diagnose zu erhärten. Zunächst zeigen die Fluoreszenzangiographie und die Autofluoreszenz des Augenhintergrundes die Beteiligung der Peripherie durch Unregelmäßigkeiten der Autofluoresnzenz, wenn auch in geringerem Ausmaß als in der Makula. Außerdem zeigt das Elektroretinogramm (ERG) eine Verschiebung der Gipfelzeiten der Zapfenantwort, später auch eine Verringerung sowohl der Zapfen- als auch der Stäbchen-Antworten, wobei die Zapfen diesbezüglich stärker betroffen sind als die Stäbchen.

Im zweiten Stadium wird die Nachtblindheit auffälliger, und der Verlust des peripheren Gesichtsfeldes schreitet voran. Daher haben Patienten größere Schwierigkeiten, sich selbständig fortzubewegen. Außerdem verringert sich die Sehschärfe weiterhin bis hin zu einem Ausmaß, in dem Lesen nicht mehr möglich ist. Nystagmus (Augenzittern) tritt häufig auf. In diesem Stadium sind die Patienten gesetzlich blind (in Deutschland bei einer Sehschärfe von weniger als zwei Prozent), wenn auch große Teile des peripheren Gesichtsfeldes erhalten bleiben.

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3.2. Syndromische Formen der Zapfen-Stäbchen-Dystrophie

Es gibt einige Syndrome, bei denen eine Netzhautdegeneration in Form einer ZSD, nicht aber einer klassichen RP charakteristisch ist:

  • Bardet-Biedl-Syndrom (BBS) ist eine autosomal rezessive Erkrankung mit einem vorkommen zwischen 1 zu 13.500 und 1 zu 60.000. Es umfasst Netzhautdystrophie assoziiert mit postaxialer Polydaktylie (zusätzliche Finger nach dem Kleinfinger), Fettleibigkeit, Hypogenitalismus, geistiger Retardierung oder leichte psychomotorischer Entwicklungsverzögerung und Nierenanomalien, die zu Niereninsuffizienz führen können. Die Netzhautdystrophie wird typischerweise als eine SZD beschrieben, aber es wurde vielfach von Varianten mit einer stark ausgeprägten Makulabeteiligung berichtet, was auf eine ZSD hindeutet. (Abbildung). Eigentlich haben BBS-Patienten sogar meistens den diffusen Typ der ZSD. Gemäß unserer Erfahrung besteht immer eine Beteiligung der Makula mit verringerter Sehschärfe, Lichtempfindlichkeit, und in der Fluoreszenzangiographie zeigt sich eine Hyperfluoreszenz im Bereich der Makula / der Fovea. Die Diagnose einer Netzhautdystrophie wird häufig im ersten Lebensjahrzehnt gestellt, und die gesetzliche Blindheit tritt vor dem 20. Lebensjahr ein, wobei es auch mildere Formen der Erkrankung gibt. Bei einem unvollständigen klinischen Bild kann die Diagnose schwierig sein. In diesem Fall ist die ZSD ein wichtiger Hinweis. 14 BBS-Gene, die ziliäre (= Härchen-) Strukturproteine codieren, wurden bisher gefunden.
  • Spinocerebellare Ataxie Typ 7 ist eine autosomal dominante spinocerebellare (Rückenmark und Kleinhirn betreffende) Degeneration durch Vermehrung von Polyglutamin im Ataxin-Protein. Die Netzhauterkrankung beginnt häufig mit einer körnigen Makula und breitet sich allmählich über die ganze Netzhaut aus, während die Makula atrophiert. (Abbildung). Zu Beginn zeigt sich die Erkrankung häufig als eine reine Netzhautdystrophie; die typische Makulabeteiligung sowie die bedeutende Seheinschränkung eines zuvor normalsichtigen Patienten sollte zu neurologischen Untersuchungen führen.
  • Ektodermale Dysplasie (Ekdoderm = Haare, Nägel, Haut betreffend)

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ZSD wird häufig angetroffen bei:

  • Amelogenesis imperfecta: Dies trifft in mehreren Erkrankungen zu, in denen der Zahnschmelz anomal ausgebildet ist. Eine Form der amelogenesis imperfecta mit autosomal rezessivem Erbgang ist mit ZSD und anomal geformten Zähnen assoziiert.
  • Hypotrichose (spärlicher Haarwuchs) mit juveniler Makuladystrophie ist eine seltene Form von autosomal rezessiv vererbtem und mit Makuladystrophie einhergehendem Haarausfall. Für gewöhnlich ist die Netzhautschädigung auf die Makula beschränkt, in einigen Fällen jedoch wurde eine ZSD festgestellt.
  • Dysmorphische Syndrome: ZSD wurde bei Spondylometaphysen-Dysplasie (Fehlbildungen von Wirbelsäule und Knochenenden) und in Verbindung mit einer Hasenscharte beobachtet.
  • Stoffwechselstörungen: ZSD wurde bei mehreren Stoffwechselerkrankungen beobachtet (bei der Thiamin-response-megaloblastischen Anämie (Form von Blutarmut bei Vitamin B1-Stoffwechselstörungen) sowie in einem Fall, in dem eine Mutation das Mitochondrium betreffend (T8993G) gefunden wurde). Des Weiteren ist das kindliche Refsum-Syndrom, gekennzeichnet durch erhöhte Phytansäurespiegel, mit einer Pigmentretinopathie mit typischerweise vorwiegender Makulabeteiligung assoziiert. Beim Alport-Syndrom (Taubheit, Fortschreitende Nierenentzündung) zeigt der Augenhintergrund weißliche Flecke, die wie Kristalle um die Makula, nicht aber wie eine typische Pigmentretinopathie aussehen.

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3.3. Ätiologie nichtsyndromischer ZSDs

Nichtsyndromische ZSDs sind, wie die klassische RP, genetisch heterogen. Drei Formen der Vererbung konnten beobachtet werden. Bis heute wurden 13 Gene gefunden, die für nichtsyndromische Formen der ZSD verantwortlich sind. (10 geklont, 3 kartiert). Diese Gene können in mehrere Kategorien unterteilt werden.

Die erste Kategorie umfasst die Gene, die hauptsächlich für Fälle von ZSD verantwortlich sind. Das wichtigste codiert das Homebox-Protein CRX, das die Ausdifferenzierung und das Überleben von Zapfen und Stäbchen kontrolliert. Die meisten CRX Mutationen verursachen autosomal dominante ZSD mit einer geschätzten Wahrscheinlichkeit von fünf bis zehn Prozent der dominanten ZSDs. Der Schweregrad der Erkrankung variiert von einigen leichteren bis hin zu sehr schweren Fällen.

An diesem Ende des Spektrums wurde auch schon von einigen Fällen von durch CRX-Mutationen dominant vererbter Leber’scher kongenitaler Amaurose (LCA) berichtet, die ansonsten eigentlich autosomal rezessiv vererbt wird, sowie von einigen Formen der RP. Zwei weitere Gene sind bisher nur bei ZSD gefunden worden. Dies ist zum einen das RIM1-Gen, gefunden in einer Familie mit autosomal dominanter ZSD und zum anderen das HRG4-Gen, das in einer Familie mit ungewissem Erbgang gefunden wurde. Bemerkenswert ist, daß beide von diesen Genen codierten Proteine an der Reizweiterleitung an den Photorezeptorsynapsen beteiligt sind.

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Die zweite Kategorie schließt Gene ein, die hauptsächlich für Makuladystrophie verantwortlich sind. Bis zu diesem Zeitpunkt umfasst sie im Wesentlichen ein Gen, ABCA4, welches am Netzhautstoffwechsel beteiligt ist und M. Stargardt verursacht. Mutationen im ABCA4- Gen sind für 30 bis 60 Prozent der Fälle von autosomal rezessiven ZSDs verantwortlich.

In einigen Fällen beginnt die Krankheit als ein Morbus Stargardt, wobei sich die Erkrankung alsbald bis in die Peripherie ausweitet. In anderen Fällen fängt die Krankheit als eine diffuse Retinopathie mit überwiegender Beteiligung der Makula an. Es zeigt sich, dass die ABCA4-Mutationen, die zu ZSD führen, häufig auf beiden Allelen trunkierte Gene sind, wohingegen Mutationen mit Austausch einer Aminosäure häufiger bei Morbus Stargardt gefunden werden.

Das legt nahe, dass größere Deletionen mit schwereren Erkrankungen, wie eben ZSD, in Verbindung stehen. GUCA1A-Mutationen, welche in einer Familie mit autosomal dominanter ZSD gefunden wurden, gehören einerseits zur zweiten Kategorie, während ansonsten andere GUCA1A-Mutationen für die Zapfen-Dystrophie verantwortlich sind. Das GUCA1A-Gen codiert ein Protein, das die Guanylatcyclase (GC) aktiviert. Die GC selbst ist zuweilen ebenfalls an der Entstehung von ZSD beteiligt (siehe unten).

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Die dritte Kategorie schließt zwei Gene ein, die größtenteils bei RP gefundene werden. Eines davon codiert das Außensegment-Protein Peripherin/RDS und steht für gewöhnlich mit autosomal dominanter RP in Zusammenhang.

Es ist weithin bekannt, dass es zwischen einzelnen Familien und innerhalb ein- und derselben Familie phenotypische Unterschiede im Hinblick auf RDS-Mutationen gibt, von dominanter Makuladystrophie bis hin zur dominanten ZSD. ZSDs aufgrund von Mutationen im RDS-Gen sind im Vergleich zu autosomal rezessiven ZSDs relativ mild im Verlauf, da die Selbständigkeit der Patienten im frühen Erwachsenenalter erhalten bleibt. Das zweite Gen codiert RPGR (beteiligt am Opsin-Transport vorallem in den Zapfen). RPGR ist das der X-chromosomalen RP am häufigsten zugrunde liegende Gen, aber es ist auch für eine X-chromosomale Form der ZSD verantwortlich, deren Genlocus als COD1 oder CORDX1 bezeichnet wird, sowie für einige Zapfen-Dystrophien.

Wie auch bei den RP-Formen sind ZSDs, die durch Mutationen im RPGR-Gen verursacht werden, schwerere Formen und werden bereits zu einem frühen Zeitpunkt diagnostiziert. Zusätzlich zu RDS und RPGR wurde für das CACNA1F-Gen, dessen Mutationen zu X-chromosomaler kongenitaler stationärer Nachtblindheit (CSNB) führen, eine Mutation in einer finnischen ZSD-Familie gefunden und wurde kürzlich als CORDX3 (bzw. COD4) kartiert.

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Die vierte Kategorie umfasst die bei Leber’scher kongenitaler Amaurose (LCA) gefundenen Gene. Bis heute wurden drei RP-Familien mit Mutationen im RPGRIP1-Gen (autosomal rezessive Vererbung) und im AIPL1–Gen (autosomal dominante Vererbung) gefunden. Diese Gene sind für gewöhnlich an der Pathogenese der LCA beteiligt.

Es wurden jedoch auch bereits einige RP-Familien mit Mutationen im GUCY2D-Gen gefunden, welches einer der Hauptverursacher von LCA ist. Im Gegensatz zu LCA-Patienten weisen ZSD-Patienten mit einer GUCY2D-Mutation eine dominante Vererbungsform auf, wobei die Mutationen auf Exon 13 beschränkt sind, welches die Dimer-Bildungs-Domänen der Guanylatcyclase codiert. (Dimer = Molekül aus zwei Untereinheiten)

Es gibt Genorte, für die das Gen noch geklont werden muss. Bezüglich der autosomal dominanten ZSD ist das CORD1-Gen (Genort noch unbestimmt) in einer dänischen Familie mit ZSD und geistiger Retardierung gefunden worden. CORD4 wurde in einer kanadischen Familie mit ZSD verbunden mit Neurofibromatose kartiert.

Für autosomal rezessive Formen der ZSD wurde CORD8 in einer Pakistanischen Familie lokalisiert und CORD9 in einer brasilianischen Familie. Eine X-chromosomale Form der ZSD, CORDX2, ist auf Chromosom Xq27 lokalisiert worden.

Zusammenfassend kann man sagen, daß die meisten für ZSD verantwortlichen Gene an anderen Formen von Netzhautdystrophie beteiligt sind, einschließlich RP, Makuladystrophie und Zapfen-Dystrophie, wodurch ZSD-Formen sich im Zentrum des ausgedehnten Spektrums an Netzhautdystrophien befinden.

Man kann somit die Überlegung anstellen, dass jedes Gen, welches Netzhautdystrophien verursacht, möglicherweise auch an der Pathogenese von ZSD beteiligt sein kann, und die Aufgabe besteht darin, die zugrunde liegenden Mechanismen zu verstehen. Es ist einleuchtend, dass Mutationen, die Netzhautdystrophien hervorrufen, bei großen Deletionen im Gen sehr schwere Krankheitsformen, und somit folglich auch eine ZSD verursachen können.

Es ist jedoch noch nicht klar, warum in einigen Familien einige Mitglieder eine Makuladystrophie oder eine RP haben, wohingegen andere Mitglieder (mit derselben Mutation) eine ZSD entwickeln. Es bleibt ebenfalls bezüglich mehrerer Gene noch die Frage offen, warum einige Mutationen in ein und demselben Gen zu ZSD führen, wohingegen andere Mutationen RP verursachen.

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4. Diagnostische Methoden

Die klinische Diagnostik beruht auf Befunden wie früher Sehschärfeverlust und Lichtempfindlichkeit, Schädigungen im Augenhintergrund, Anzeichen abgeschwächter ERG-Antworten hauptsächlich in den Zapfen, und fortschreitende Verschlechterung dieser Anzeichen. Das Ganzfeld-ERG ist die Untersuchung der Wahl, vor allem wenn die Patienten keine Symptome haben und im Frühstadium einen normalen Augenhintergrund aufweisen. Es ist erforderlich, die Diagnose zu erhärten, indem die Untersuchung ein oder zwei Jahre nach Diagnosestellung wiederholt wird. Das Multifokale ERG ist möglicherweise für die genaue Beobachtung der Funktionsentwicklung des Zentralgesichtsfeldes hilfreich.

Aufgrund der enormen Heterogenität dieser Erkrankung wird eine systematische molekulargenetische Untersuchung noch nicht routinemäßig durchgeführt. Es werden jedoch immer mehr schnelle und groß angelegte Screening-Methoden für Mutationen entwickelt, und einige Labors führen Tests für die am häufigsten vorkommenden Gene durch, wie ABCA4, CRX und GUC1A. Es werden immer mehr Untersuchungsmethoden entwickelt, um in kurzer Zeit auf mehrere Dutzende Gene in einer einzigen Patienten-DNA zu testen.

In einigen Fällen wird die Gendiagnostik von dem Labor durchgeführt, welches das entsprechende Gen entdeckt hat.

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5. Differenzialdiagnostik nichtsyndromischer Formen der ZSD zur Abgrenzung gegen andere Pigmentretinopathien

ZSDs können für gewöhnlich von primär in der Peripherie beginnenden Retinopathien und von Makuladystrophien klar unterschieden werden. Bei der ZSD können sich zuweilen einige Merkmale mit verschiedenen anderen klinischen Formen überlagern.

5.1. Retinitis pigmentosa

  • Klassische RP (Stäbchen-Zapfen-Dystrophie, SZD). Bei der klassischen Form der SZD ist die Diagnose einfach zu stellen, da als erstes Symptom die Nachtblindheit auftritt. Dieses Symptom bleibt normalerweise für mehrere Jahre bei normaler Sehschärfe das einzige, bevor der Sehschärfeverlust bei Tageslicht deutlich erkennbar wird. Die Pigmentablagerungen im Augenhintergrund sind in der Peripherie lokalisiert.
  • RP mit früher Makulabeteiligung: In einigen Fällen ist die SZD durch einen langsamen Verlauf charakterisiert, wobei es sehr früh zu einer Makulabeteiligung und somit zu einem gewissen Sehschärfeverlust kommt. Das zunächst vorherrschende Symptom der Nachtblindheit in der Anamnese sowie hauptsächlich abweichende Stäbchen-Befunde im ERG stützen die Diagnose einer SZD.
  • Früh beginnende RP oder RP im Spätstadium: In Fällen einer früh einsetzenden und schweren SZD kann die Abnahme der Sehschärfe mit Beteiligung der Makula auch schon sehr bald eintreten. Es ist hier wiederum wichtig zu klären, welches Symptom, entweder Nachtblindheit oder Verlust der zentralen Sehschärfe, zuerst eintrat, sowie die Durchführung eines ERG. Die Diagnose kann dann besonders schwierig zu stellen sein, wenn Patienten erst in einem späten Stadium untersucht werden. In diesem Stadium sind die typischen ERG-Veränderungen nicht mehr festzustellen.

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5.2. Leber’sche kongenitale Amaurose (LCA)

Diese Krankheitsform geht mit einer schwergradigen Sehbehinderung einher, die bereits bei der Geburt besteht, und entweder hauptsächlich die Stäbchen oder Zapfen betrifft, bzw. beide Photorezeptorentypen. Augenzittern, schlechte Fixation und schwache Reaktion auf Lichtpunkte, Sehschärfe unter fünf Prozent und ein flaches ERG sind Kardinalsymptome der Erkrankung. Die Differenzialdiagnose im Hinblick auf frühzeitig auftretende ZSD kann schwierig sein, da beide Krankheitsformen dieselben klinischen Anzeichen aufweisen. Das Verstreichen einer Zeit von mehreren Jahren, bevor sich die Sehfähigkeit dramatisch verschlechtert, ermöglicht die Einordnung der Erkrankung eher als ZSD und weniger als eine LCA.

5.3. Makulopathien

Sich weit ausbreitende Makulopathien können schwer von ZSDs oder einer RP im Endstadium unterschieden werden. In allen Fällen ist das Ganzfeld-ERG die Untersuchung der Wahl.

  • Morbus Stargardt ist ein Makulopathie, bei der die periphere Netzhaut für gewöhnlich frei von Läsionen bleibt. Die Erkrankung ist leicht zu diagnostizieren aufgrund der Flecken, die über den gesamten Augenhintergrund verteilt sein können (fundus flavimaculatus), hyperfluoreszente Makulaläsionen (bull’s eye) und eine dunkle Aderhaut in der Fluoreszenzangiographie. Es können jedoch in einigen Stargardt-Fällen auch ausgedehnte Läsionen in einem späten Stadium auftreten, und es werden außerdem einige Formen der ZSD vom sogenannten Stargardt-"Gen", ABCA4 verursacht. In diesen Fällen kann das frühe Stadium der ZSD dem Morbus Stargardt ähnlich sein, ein Jahrzehnt später jedoch treten dann auch Anzeichen einer peripheren Beteiligung auf.
  • Zapfen-Dystrophie. Bei dieser Erkrankung sind die Stäbchen nicht betroffen. Klinische Hauptanzeichen sind: Verlust der Sehschärfe, Lichtempfindlichkeit, Dyschromatopsie und ausschließliche Zapfen-Veränderungen im ERG. Bei einigen Zapfen-Dystrophien jedoch können vor allem im Spätstadium die Stäbchen bis zu einem geringen Grad ebenfalls betroffen sein. Im Gegensatz zu ZSDs bleiben die Stäbchen im späten Stadium der Zapfendystrophie zumindest teilweise verschont, während ihre elektrische Antwort im späten Stadium der ZSD im ERG nicht mehr messbar ist. Ein weiteres Anzeichen ist die Abwesenheit von Läsionen in der Makula über viele Jahre hinweg bei verminderter Sehschärfe.

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5.4. Stationäre (nicht-fortschreitende) Netzhauterkrankungen

Dies ist im Wesentlichen die Achromatopsie (Farbenblindheit), die hauptsächlich auf der Basis der meist nur Zapfen-Beteiligung (Stäbchen sind nicht ganz der Norm entsprechend), des Nicht-Fortschreitens und des normalen Augenhintergrundes diagnostiziert wird.

6. Genetische Beratung

Wenn die Diagnose einer ZSD erst einmal gestellt ist, sollten die Patienten aufgeklärt werden, und eine Untersuchung der ganzen Familie ist zu empfehlen. Eine genetische Beratung ist immer ratsam, da man bei der ZSD auf alle Vererbungsformen trifft. Eine genaue Diagnose des Phänotypes ist immer verpflichtend und bei Fehlen der Familienanamnese oder beim Auftreten sporadischer Fälle besonders hilfreich.

7. Vorgeburtliche Diagnostik

Pränatale Diagnostik kann in Familien durchgeführt werden, bei denen das verantwortliche Gen bereits identifiziert worden ist. Die pränatale Diagnostik (Fruchtwasseruntersuchung oder Chorionzottenbiopsie (Material aus der Plazenta) wirft jedoch ethische Fragen auf: Ob die Untersuchungsrisiken, die mit diesem invasiven pränatalen Diagnoseverfahren verbunden sind, bei einer nicht lebensbedrohlichen Erkrankung gerechtfertigt sind, ist zu diskutieren.

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8. Umgang mit der Erkrankung einschließlich Behandlung

Derzeit gibt es keine Therapie, die das Fortschreiten von Pigmentretinopathien stoppen oder das Sehen wieder herstellen könnte. Es gibt jedoch einige therapeutische Ansätze, die darauf abzielen, den Degenerationsprozeß zu verlangsamen (Lichtschutz, Vitamin-Therapie), sowie auf die Behandlung der Komplikationen wie grauer Star, Makulaöddem, Entzündung, und Hilfe bei der Bewältigung der durch die Blindheit hervorgerufenen sozialen und psychischen Probleme. Der Umgang mit einer ZSD gestaltet sich eigentlich nicht anders als das Zurechtkommen mit einer klassischen RP. Ein besonderer Schwerpunkt sollte auf (Kanten-)Filtergläser gelegt werden, um Lichtempfindlichkeit zu verringern, sowie auf Hilfsmittel. Bis zum zweiten Lebensjahrzehnt sind die Patienten meist stark sehbehindert oder gesetzlich blind. Daher ist es wichtig, dass ihre Ausbildungsrichtung an ihre Möglichkeiten angepasst wird (Unterrichten, Computertätigkeiten, Physiotherapie). Lesen Sie einen ausführlichen Bericht zur Einnahmeempfehlung von Vitamin A unter dem Link Einnahme von Vitamin A.

9. Ungelöste Fragen

Die bisher durch Klonierung gefundenen Gene sind nur für einen kleinen Teil der autosomal dominanten Fälle von ZSD verantwortlich und vermutlich für die Hälfte der autosomal rezessiven Fälle. Daher gibt es noch einige Gene zu entdecken. Die Rolle der von diesen Genen codierten Proteine zu verstehen erfordert zumeist viele Jahre. Zwar verfügt man heute für einige Proteine über wesentliche Information hinsichtlich ihrer Funktion, doch sind einige Proteine noch hinreichend unbekannt.

Eine schwierige Aufgabe ist die Herausarbeitung der genauen Schritte von der Genmutation bis zur Photorezeptor-Degeneration. Daten aus Tiermodellen und klinischen Studien legen nahe, dass Photorezeptoren durch Apoptose (programmierten Zelltod) im Laufe des Lebens zu einer gleichmäßigen Rate absterben (one-hit (=Treffer)-Hypothese genannt), das heißt, es gibt eine gegebene Wahrscheinlichkeit, daß eine Zelle eine Apoptose erfährt, welche vom frühen bis hin zum späten Krankheitsstadium beständig bleibt. Für bestimmte Gene oder sehr schwere Formen hervorrufende Mutationen wird diese Wahrscheinlichkeit höher und für andere wiederum niedriger sein.

Ergebnisse aus experimentellen und klinischen Studien zeigen deutlich, dass die Mechanismen der Photorezeptor-Degeneration vielfach sind. Für alle genetischen Formen von ZSD, die bis heute untersucht wurden, sind die Daten unvollständig. Zudem gibt es vermutlich mehrere Wege, die zur Apoptose führen, und zuweilen sind an der Photorezeptordegeneration auch mehrere dieser Mechanismen gleichzeitig beteiligt, was noch genauer untersucht werden muss.

Diese Kenntnisse sind für die Ausarbeitung einer Therapie entscheidend. Die Wirksamkeit verschiedener potenzieller Behandlungsformen muss in Tiermodellen und im Menschen nachgewiesen werden. Beispielsweise verbessert die Gentherapie (Einbau eines gesunden Genes) bei der RDS-Maus die Ultrastruktur (Zellstruktur im Detail) der Photorezeptoren, dies hat jedoch keine signifikante Wirkung auf den Photorezeptor-Verlust.

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Zuletzt geändert am 12.01.2017 10:18