Usher-Syndrom

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Retina aktuell - Ausgabe 1/2014: Neues zur genetischen Diagnostik des Usher-Syndroms Von Barbara Hein und Dr. Hans-Jürgen Krug

Stand: Februar 2014

In einer Telefonkonferenz der amerikanischen Usher-Elterninitiative im Juni 2013 berichtete Dr. Eric Pierce vom Massachusetts Eye and Ear Infirmary in Boston über den aktuellen Stand der genetischen Usher-Diagnostik.

Bislang sind für das Usher-Syndrom zehn Gene mit krankheitsverursachenden Mutationen bekannt. Die Usher-Gene sind mit oft mehreren Tausend Basenpaaren relativ groß und für eine Diagnose schwer zugänglich. Die zehn Usher-Gene repräsentieren immer-hin zusammen 3,5 Millionen Basenpaare. Eine konventionelle Gensequenzierung erfasst nur die bekannten Mutationen, aber nicht die größeren Auslassungen oder Sequenzverdoppelungen.

Bei 20 Prozent der Usher-Patienten kann die genetische Ursache nicht gefunden werden. Grund dafür sind neben noch unbekannten Genen die Möglichkeit einer digenischen Vererbung (mit Mutationen in zwei verschiedenen Genen), weiter eine seltene Kombination von isolierter Hör- und Sehstörung oder mit sogar fünf Prozent ein anderes Syndrom, das ebenfalls das Hören und Sehen in Mitleidenschaft zieht. Mithilfe der heute einsetzbaren modernen automatisierten Hochdurchsatz-Sequenziermethoden ist man in der Lage, die umfangreichen Usher-Gene komplett nach etwaigen neuen Mutationen durchzusehen und auch weitere unbekannte Usher-Gene zu entdecken. Weiter hofft man, die genetischen Modifikatoren zu finden, die Verlauf und Schwere der Erkrankung beeinflussen. In die Genanalyse werden künftig auch die sogenannten Introns mit einbezogen, die nicht in die Proteinsynthese einbezogen sind, aber einen Pool mit vielen akkumulierten Mutationen bilden.

Kompletter Katalog der retinalen Gene

Von insgesamt 25.000 menschlichen Genen spielen 20.000 in der hochkomplexen Netzhaut mit ihren 60 verschiedenen Zelltypen eine Rolle. Bis heute hat man etwa 200 Gendefekte für die bekannten Netzhautdystrophien finden können, aber bei der Hälfte aller Netzhautpatienten ist die Ursache noch ungeklärt.

Am 18. Juli 2013 wurde in der Zeitschrift BMC Genomics von Dr. Michael Farkas, Dr. Eric Pierce und Kollegen der komplette Katalog der retinalen Gene publiziert, die beim Menschen vorkommen. Die Wissenschaftler waren überrascht, dass sie circa 30.000 neue Exons (proteincodierende DNA-Abschnitte) und über 100 neue Gene fanden, die bisher in der Liste des menschlichen Genoms fehl-ten. Dr. Pierce betonte die Notwendigkeit, diese "Extra Exons" zu identifizieren, weil sie Mutationen beinhalten könnten, die genetische Erkrankungen hervorrufen. Mehrere Tausend der neu gefundenen Exons sind in der Retina ausgeprägt.

Konsequenzen für das Usher-Syndrom

Bei Usher-Patienten, bei denen bisher nur eine Mutation (in einem Gen) gefunden wurde, sollen die neuen Exons in allen Usher-Genen sequenziert werden. Zudem soll ein neuer Test entwickelt werden, um in den zehn bisher bekannten Usher-Genen bislang unentdeckte krankheitsverursachende Mutationen zu finden. Sollten in diesen zehn Usher-Genen keine weiteren Mutationen gefunden werden, ist geplant, die restlichen 24.990 Gene nach weiteren krankheitsverursachenden Abschnitten zu sequenzieren.

Usher-Gentherapie

Ermutigt durch den Erfolg der klinischen Studien zur RPE65-Gentherapie bei Leberscher kongenitaler Amaurose arbeitet Dr. Pierce in Zusammenarbeit mit Dr. Eliot Berson am Berman-Gund Laboratory der Harvard Medical School in Boston an Gentherapien bei retinalen Erkrankungen, also auch bei Usher. Forschung findet mit USH2A und mit der Mutation GPR98 statt, zwei Gene ursächlich für Usher-Typ 2. Allerdings bleibt es eine große Herausforderung, da etwa das USH2AGen sehr groß ist und 15.000 Basenpaare kodiert. Bisher wurde aufgrund seiner enormen Größe auch das GPR98-Gen nicht auf Mutationen analysiert. Jetzt aber wird das Team um Dr. Pierce versuchen, ein USH2-Gen in Miniform zu produzieren, welches therapeutisch für eine Gentherapie genutzt werden kann. Sich wiederholende Abschnitte in diesem Gen können entfernt werden, um ein Mini-Gen mit nur noch 6.500 Basen zu erhalten oder ein Mikro-Gen mit 3.700 Basen. Getestet wurde eine solche Vorgehensweise bereits an der Muskeldystrophie vom Typ Duchenne, welches 14.000 Basenpaare kodiert.

Die Arbeitsgruppe ist sehr motiviert, auch Gentherapien für andere Usher-Mutationen zu entwickeln. Die Forscher in den USA stehen dabei nicht allein: Ansätze zu Gentherapien zum Usher-Typ 1 B und 1 C laufen derzeit in Paris, Tübingen und Mainz.

Zuletzt geändert am 08.06.2016 12:07