Chorioideremie

Text von Professor Jean-Jacques De Laey

Der vorliegende Text wurde für PRO RETINA Deutschland e. V. aus dem Englischen übersetzt von Frau Dorothee Feuerstein. Die Autoren dieser Seite haben sich bemüht, den medizinischen Fachtext barrierefrei umzusetzen. Für etwaige Anmerkungen kontaktieren Sie bitte Karin Leicht: E-Mail-Kontakt mit Karin Leicht

Autoren: Doctors Hoyng C.B (Kontakt: Department of Human Genetics (417), University Medical Centre Nijmegen, PO. BOX 9101, 6500 HB Nijmegen, Netherlands, C.Hoyng@ohk.umcn.nl), van den Hurk J.A.J.M., Seabra M.C., Cremers F.P.M.

Erstellt: Dezember 2002

Aktualisiert: Oktober 2004

Scientific Editor: Professor Jean-Jacques De Laey

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Zusammenfassung

Die Chorioideremie (CHM) ist eine X-chromosomal-rezessiv vererbte Erkrankung des Auges mit progredienter Degeneration der Aderhaut, des Pigmentepithels und der Netzhautneurone. Die Inzidenz wird auf 1 zu 100.000 geschätzt. Als Teenager entwickeln die Knaben eine Nachtblindheit. In der Folge kommt es zu einer Einengung des Gesichtsfeldes und im mittleren Lebensalter zu vollständiger Erblindung.

Die Fundus-Veränderungen bestehen zunächst aus einer Pigment-Tüpfelung und feinen Atrophie des Pigmentepithels in den hinteren und äquatorialen Anteilen. Um die Papille herum und in den äquatorialen Anteilen treten fokale Atrophien der Kapillaren und der größeren Gefäße der Aderhaut auf.

Im weiteren Verlauf schreitet die Atrophie der Aderhaut, des Pigmentepithels und der Retina von der mittleren Peripherie nach innen und von der Papille nach außen fort, wobei die Makula relativ ausgespart bleibt. Der Fundus erscheint weiß. Die Überträgerinnen haben in der Regel keine schwere Sehstörung, zeigen aber deutliche Veränderungen im Fundus, z.B. mottenfraß-ähnliche Pigmentveränderungen in der Peripherie, wie sie im männlichen Geschlecht zu Beginn der Krankheit typisch sind.

Die häufigste Ursache für eine Erkrankung von Frauen ist eine sogenannte schiefe X-Inaktivierung. Seltene Ursachen sind Homozygotie und X-Autosom-Translokationen mit Bruch im CHM-Gen in der Region Xq21.2. Ein eng verwandtes Gen, CHM-like (CHML) liegt auf dem Chromosom 1 im langen Arm (1q). Die CHM- und CHML-Gene kodieren für die Rab-Escort-Proteine 1 (REP1) und 2 (REP2). Diese sind für die post-translationale Prenylierung (Modifizierung mit einem Lipid) und für die sub-zelluläre Lokalisierung der Rab-GTP-bindenden Proteine essentiell. Diese Proteine regulieren den intrazellulären Protein-Transport.

Es wird vermutet, dass die chorio-retinale Degeneration die Folge einer mangelhaften Prenylierung von Rab-Proteinen in der Ader- und/oder Netzhaut ist.

Autoren: Dres. C. Hoyng, J. van den Hurk, M. Seabra, F. Cremers (Dezember 2002)

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Schlüsselwörter

Chorioideremie (CHM), choroideremia-like, CHML, REP1, Rab-Escort-Protein 1, REP2, tapetochorioidale Dystrophie, TCD

Definition

Die Chorioideremie (CHM) ist eine Xchromosomal-rezessive Augenkrankheit, die durch fortschreitende Degeneration der Aderhaut, des retinalen Pigmentepithels (RPE) und der Neuroretina charakterisiert ist.

Differentialdiagnostik

  • Atrophia gyrata (MIM 258870)
  • X-chromosomale RP (MIM 602772)
  • Bietti's kristalline Dystrophie (MIM 210370)
  • Erworbener Netzhautschaden durch Thioridazin-Intoxikation
  • Mitochondriale Myopathien

Inzidenz

Schätzungsweise 1: 100 000

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Klinische Beschreibung

Der typische Verlauf bei männlichen Betroffenen beginnt mit Nachtblindheit im zweiten Lebensjahrzehnt, gefolgt von einer progressiven Einschränkung des Gesichtsfelds und vollständiger Erblindung im mittlerem Lebensalter.

Die Veränderungen des Fundus zeigen sich zu Beginn durch punktartige Netzhautpigmentierungen und leichte Atrophie des RPE am hinteren Augenpol sowie der Äquatorregion. Um die Papille herum und in den äquatorialen Anteilen treten fokale Atrophien der Kapillaren und der größeren Gefäße der Aderhaut auf.

Im weiteren Verlauf schreitet die Atrophie der Aderhaut, des Pigmentepithels und der Retina von der mittleren Peripherie nach innen und von der Papille nach außen fort, wobei die Makula relativ ausgespart bleibt. Der Fundus erscheint weiß. Die Überträgerinnen haben in der Regel keine schwere Sehstörung, zeigen aber deutliche Veränderungen im Fundus, z.B. mottenfraß-ähnliche Pigmentver-änderungen in der Peripherie, wie sie im männlichen Geschlecht zu Beginn der Krankheit typisch sind.

Die häufigste Ursache für die klinische Manifestation einer CHM bei Frauen ist eine sogenannte schiefe X-Inaktivierung. Seltene Ursachen sind Homozygotie und X-Autosomen-Translokationen mit Bruch im CHM-Gen in der Region Xq21.2.

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Das CHM-Gen

Positionsklonierung

Das CHM-Gen wurde mittels Kopplungsanalyse in die Chromosomenregion Xq13-22 gemappt. Diese Region konnte durch die zytogenetische Charakterisierung und den Vergleich chromosomaler Deletionen von Patienten mit komplexen Phänotypen (CHM und Schwerhörigkeit, Geistige Retardierung und/oder andere Symtome) weiter eingegrenzt werden.

Die molekulargenetische Analyse von Mikrodeletionen in Patienten mit klassischer CHM führten dann zur positionellen Klonierung des CHM-Gens (EMBL Accession-Number X78121) in die Region Xq21.2 (3,4). Die CHMmRNA ist ca. 5,6 kb lang. Der offene Leserahmen (open reading frame, kurz: ORF) beinhaltet 15 Exons, die eine genomische Sequenz von ca. 150kb umspannen. Die Exongröße variiert von 64 Nukleotiden bis zu 3,4 kb.

Mutationsanalyse

Das Spektrum der CHM-Gendefekte umfasst Deletionen, Translokationen und eine Auswahl an Punktmutationen. Die Deletionen können in ihrer Größe stark variieren. Sie reichen von wenigen bp zu mehreren Kilobasen, die mit dem Verlust eines Exons einhergehen können, bis hin zur ~15 Mb-Deletion, die das gesamte CHM-Gen und große Teile der Xq21-Region beinhalten.

In zwei Frauen mit gering ausgeprägter Chorioideremie und Ovarialdysgenesie konnten balancierte X;7 und X;13-Translokationen identifiziert werden, die zu einem Bruch des CHM-Gens führten. Bei Frauen mit reziproker X-autosomaler Translokation wird bevorzugt das gesunde X-Chromosom deaktiviert, wobei beide Translokationsfragmente aktiv bleiben. Erst vor Kurzem wurde über eine heterogene CHM-Gen Expression des inaktivierte X-Chromosoms berichtet: bei einige Frauen zeigt sich eine komplette Inaktivierung, bei Anderen wird jedoch eine Inaktivierung in unterschiedlichem Ausmaß umgangen.

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Die Anwesenheit einer geringen Menge an funktionalem CHM-Transkriptes des gesunden inaktiven X-Chromosoms könnte so den möglicherweise milden Krankheitsverlauf bei den Frauen mit CHM-Translokationen erklären. Zu den kleineren Mutationen, die im CHM-Gen identifiziert werden konnten, zählen Nonsense-Mutationen, Frameshift- und Spleiß-Mutationen.

Die Insertion eines Full-Length L1-Retrotransposons in die kodierende Region des CHM-Genes (Exon 6) führt, unter Einbehaltung des offenen Leserahmens, zu einem Spleißdefekt mit Skipping des Exons 6. Dem resultierenden CHM Protein fehlt die Region L235-Q273del. Eine Mutation im Intron 4 aktiviert ein kryptisches Exon von 98 Basenpaaren, das in die CHM mRNA zwischen Exon 4 und Exon 5 eingefügt wird. Hier wird der offenen Leserahmen zerstört und ein vorzeitiges Stop-Codon generiert.

Die meisten dieser Mutationen führen zu einem frühzeitigen Stop-Codon. Die einzige bisher dokumentierte Missense-Mutation im CHM-Gen ist eine Spleißmutation.

Das auffällige Fehlen von Missense-Mutationen im CHM-Gen bei Patienten mit Chorioideremie deutet darauf hin, dass diese in vielen Fällen keine negativen Auswirkungen besitzen. Ebenso jedoch könnten Missense-Mutationen in Phänotypen resultieren, die sich von der Chorioideremie unterscheiden, oder sie sind möglicherweise letal.

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Verwandte Gene - CHML

Eine autosomal-homologe Entsprechung des CHM-Gens konnte isoliert werden, die als CHML (choroideremia-like) bezeichnet wird. Das intronlose CHML-Gen (EMBL Zugangsnummer X64728) kodiert ein Protein mit 656 Aminosäuren, das zu 72 Prozent mit dem CHM Protein identisch ist.

Das humane CHML-Gen wurde in der Chromosomenregion 1q42-qter lokalisiert. Das murine CHML-Gen wurde auf Chromosom 1 kartiert (5,4 cM distal zu D1Mit15 und 18,3 cM proximal zu D1Mit17).

Das CHM-Genprodukt: Rab-Escort-Protein-Struktur

Das CHM-Gen kodiert ein Protein von 653 Aminosäuren und einem Molekulargewicht von etwa 72,5 KDa. Es wird als Rab-Escort-Protein (REP1) bezeichnet, in Anlehnung an seine bekannte Funktion in der Zelle (12-14). Beide REPs, sowohl REP1 als auch REP2 (das Produkt des CHML-Genes) werden ubiquitär exprimiert. Die REP-Proteine sind homolog zu dem Inhibitor-Protein RabGDI (GDI = GDP dissociation inhibitor), dem als Rab-bindenden Protein eine Rolle beim intrazellulären Proteintransport zukommt.

Sequenz-Alignments zwischen bekannten REP und RabGDI-Proteinen zeigen eine signifikante Homologie in drei Regionen, die als SCR1, 2 und 3 (Sequence Conserved Regions) bezeichnet werden. Die Stukturähnlichkeit deutet darauf hin, daß Mitglieder dieser Familie eine ähnliche dreidimensionale Struktur ausbilden.

Durch Untersuchung der Kristallstruktur konnte die Organisation von RabGDI in zwei Domänen nachgewiesen werden: eine große und komplexe mehrfach gefaltete Domäne I, die als Rab-bindende Plattform dient, und eine globuläre alphahelikale Domäne II, die möglicherweise an der Interaktion mit Membranproteinen beteiligt ist.

Das REP Protein wurde bisher noch nicht kristallisiert. Studienmodelle legen jedoch nahe, daß REP aus drei Domänen besteht: Domäne I und Domäne II ähneln den beschriebenen RabGDI-Domänen, eine weitere Domäne (III) wird durch die Insertion von 150 Aminosäuren zwischen Domäne I und II ausgebildet. REP-Proteine wurden während der Evolution konserviert.

Ein bekanntes Ortholog der Hefe S. cerevisiae ist das Protein Mrs6p. Als essentielles Gen besitzt Mrs6p die gleiche Funktion entsprechender Säugetiergene. REPOrthologe wurden ebenfalls in Fliegen und Pflanzen identifiziert.

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Funktion des Rab-escort-Proteins und Pathogenese der CHM

Das REP ist notwendig für die posttranslationale Prenylierung einer großen Familie intrazellulärer Regulatoren des Proteintransportes, die als RabGTP-bindende Proteine bezeichnet werden. Rab-Prenylierung und Membranassoziation sind wesentlich für ihre Funktion.

Die Rolle des REP besteht wahrscheinlich darin, die neu synthetisierten und unprenylierten Rab-Proteine zu binden, die danach der sog. Rab-Geranyl-Geranyl-Transferase präsentiert werden, die für den Transfer von Prenyl-Gruppen zu den Rab-Proteinen verantwortlich ist. Im Anschluss an die erfolgte Prenylierung eskortiert das REP die Rab-Proteine zur entsprechenden intrazellulären Membran und aktiviert sie dabei.

Warum nun führt ein Defekt im REP1 zu retinaler Degeneration bei CHM? Die wahrscheinlichste Erklärung liegt wohl darin, dass das Fehlen von REPs in eine fehlerhafte Rab-Modifikation mündet. In Abwesenheit der Prenylierung können dysfunktionale Rabs zur Blockade einer oder mehrerer intrazellulärer Transportwege führen und eventuell auch den Zelltod verursachen.

REPs scheinen keine spezifische Aufgabe im Hinblick auf die Prenylierung der meisten Rabs einzunehmen, es gibt jedoch mindestens eine Ausnahme: Anfänglich glaubte man, dass das Rab27- Protein effizienter durch REP1 als durch REP2 prenyliert wird, wodurch es selektiv unprenyliert bleibt.

Es konnte jedoch gezeigt werden, daß sich die Rate der Rab27-Prenylierung durch REP1 und REP2 nur um das Zweifache unterscheidet. Die neueste Hypothese zur Aufklärung der molekularen Pathomechanismen der CHM beruht auf der Annahme, daß Rab27 für beide REPIsoformen eine geringe Affinität aufweist. Aus diesem Grund kann es schlechter mit anderen Rabs um die Prenylierung durch REP2 konkurrieren, sobald die REP-Gesamtaktivität begrenzt ist.

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Tiermodelle der CHM

Die aktuelle Herausforderung im Hinblick auf die Erforschung der Chorioideremie besteht in der Entwicklung eines geeigneten Mausmodells. Dieses soll dabei helfen, die Pathogenese der CHM aufzuklären und auch als experimentelles System für (Gen-) therapeutische Studien nutzbar sein.

Zu diesem Zweck kam ein „Gene-Targeting“-Approach zum Einsatz, mit dem das murine chm-Gen in Exon 8 zerstört, und in dessen Folge ein frühzeitiges Stop-Codon generiert wurde. Chimäre Männchen übertragen das mutierte chm-Gen an ihre Töchter, es zeigte sich jedoch überraschenderweise, daß die heterozygoten Weibchen weder betroffene männliche, noch als Träger erscheinende Weibchen als Nachkommen hatten. Das veränderte chm-Allel konnte jedoch bei den Nachkommen einer hetero-zygoten Mutter sowohl in männl. als auch weibl. Embryonen des Blastozysten-Stadiums nachgewiesen werden.

Daraus lässt sich folgern, dass ein zerstörtes chm-Gen zum Absterben der männlichen Embryonen führt, während es bei weiblichen Embryonen nur dann zu letalen Auswirkungen führt, wenn die Mutation maternalen Ursprungs ist. Eine mögliche Erklärung hierfür könnte darin liegen, dass in Mäusen die Expression des chm-Gens unerläßlich für die Funktion der extraembryonalen Membranen ist.

Es wurde vielfach dokumentiert, dass bei weiblichen Maus-Embryonen vorzugsweise das väterliche X-Chromosom in der Mehrheit des extraembryonalen Gewebes inaktiviert wird. Als Konsequenz fehlt weiblichen Embryonen, die das mutierte X-Chromosom der Mutter erben, ein funktionales chm-Allel in ihrem extraembryonalen Gewebe, zumal das gesunde Gen des väterlichen X-Chromosoms inaktiviert ist.

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Dahingegen sind weibliche Embryonen, die das veränderte chm-Gen auf dem paternalen X-Chromosom tragen, aller Voraussicht nach gesund: Das väterliche X-Chromosom in ihrem extraembryonalen Gewebe wird ohnehin inaktiviert und das einzig aktive chm-Gen ist das auf dem gesunden X-Chromosom mütterlicherseits. Betroffene männliche Embryonen sterben in jedem Fall, denn eine chm-Mutation auf ihrem einzelnen X-Chromosom führt zum Fehlen eines funktionierenden chm-Genproduktes in ihrer extraembryonalen Membran.

Eine kürzlich durchgeführte Studie an chm(mut)-Mäuse-Embryonen legt die Vermutung nahe, dass tatsächlich die fehlerhafte Entwicklung des extra-embryonalen Gewebes der Grund für die pränatale Letalität bei maternal vererbter CHM-Mutation ist. Das Vorliegen multipler Defekte im extrambryonalen Gewebe dieser Mausmutanten zeigt, dass chm lebensnotwendig für die Entwicklung des diploiden Trophoblasten ist und eine wichtige Rolle bei der Gefäßbildung in der Plazenta und dem Dottersack spielt.

Um die Augenbeteiligung zu bestimmen, wurden histologische Untersuchungen an den Chimären und deren weiblichen heterozygoten Nachkommen durchgeführt. Heterozygote Weibchen zeigten einen deutlichen, wenn auch vergleichsweise milden, Verlust von Photorezeptoren der Retina. In der Netzhaut chimärer Tieren konnten neben relativ intakte Regionen auch defekte Zonen dargestellt werden, in denen überhaupt keine Photorezeptoren vorhanden waren.

Mutationen des murinen chm-Gens resultieren also in okulären Veränderungen, die mit denen des Menschen mit Chorioideremie verglichen werden können.

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Behandlung

Derzeit gibt es keine Behandlungsmethode bei Chorioideremie. Aktuelle Studien haben die Entwicklung therapeutischer Ansätze zum Inhalt, die sich vor allem auf die Proteine REP und Rab konzentrieren bzw. die endozytischen intrazellulären Transportwege beeinflussen.

Das Management der Erkrankung beschränkt sich auf die Anwendung von Sehhilfen zur Korrektur der Sehschwäche.

Literaturliste

1. J. Goedbloed, Ophthalmologica 104: 308-315 (1942).

2. P.J. Waardenburg, Acta Ophthalmol 20: 235- 274 (1942).

3. F.P.M. Cremers et al., Nature 347:674-677 (1990).

4. D.E. Merry et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 89: 2135-2139 (1992).

5. H. van Bokhoven et al., Hum. Mol. Genet. 3: 1041-1046 (1994).

6. J.A.J.M. van den Hurk et al., Hum. Mutation 9: 110-117 (1997).

7. L. Carrel and H.F. Willard, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 96: 7364-7369 (1999).

8. van den Hurk JA, van de Pol DJ, Wissinger B, van Driel MA, Hoefsloot LH, de Wijs IJ, van den Born LI, Heckenlively JR, Brunner HG, Zrenner E, Ropers HH, Cremers FP. Novel types of mutation in the choroideremia ( CHM) gene: a full-length L1 insertion and an intronic mutation activating a cryptic exon.Hum Genet. 2003;113:268-75.

9. P. Donnelly et al., Hum. Mol. Genet. 3: 1017 (1994).

10. L. Beaufrère, M. Claustres and S. Tuffery, Ophthalmic Genet. 20: 89-93 (1999).

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11. F.P.M. Cremers et al., Hum. Mol. Genet. 1: 71-75 (1992).

12. M.C. Seabra et al., Cell 70: 1049-1057 (1992).

13. M.C. Seabra, M.S. Brown and J.L. Goldstein, Science 259: 377-381 (1993).

14. D.A. Andres et al., Cell 73: 1091-1099 (1993).

15. I. Schalk et al.. Structure and mutational analysis of Rab GDP-dissociation inhibitor. Nature (1996); 381: 42-48.

16. M.C. Seabra, Y.K. Ho and J.S. Anant, J. Biol. Chem. 270: 24420-24427 (1995).

17. Rak A, Pylypenko O, Niculae A, Pyatkov K, Goody RS, Alexandrov K. Related Articles, Links Structure of the Rab7:REP-1 complex: insights into the mechanism of Rab prenylation and choroideremia disease.Cell. 2004;117:749-60.

18. J.A.J.M. van den Hurk et al., Hum. Mol. Genet. 6:851-858 (1997).

19. Shi W, van den Hurk JA, Alamo-Bethencourt V, Mayer W, Winkens HJ, Ropers HH, Cremers FP, Fundele R. Choroideremia gene product affects trophoblast development and vascularization in mouse extra-embryonic tissues. Dev Biol. 2004;272:53-65.

20. Stein MP, Dong J, Wandinger-Ness A. Rab proteins and endocytic trafficking: potential targets for therapeutic intervention. Adv Drug Deliv Rev. 2003;55:1421-37.

21. Anand V, Barral DC, Zeng Y, Brunsmann F, Maguire AM, Seabra MC, Bennett J. Gene therapy for choroideremia: in vitro rescue mediated by recombinant adenovirus. Vision Res. 2003;43:919-26.

Empfehlungen zum Weiterlesen

F.P.M. Cremers and H.–H. Ropers Choroideremia In The Metabolic and Molecular Basis of Inherited Disease (C.R. Scriver, A.L. Beaudet, W.S. Sly, D. Valle, eds.), 8th edition, pp5935-5945, McGraw-Hill, Inc., New York, 2001.

M.C. Seabra. Biochemistry of Rab Geranylgeranyl Transferase In The Enzymes (Tamanoi, F. and Sigman, D., eds.), vol. XXI, pp. 131-154, Academic Press, New York, 2000.

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Zuletzt geändert am 05.02.2016 20:09