Bardet-Biedl-Syndrom

Zusammenfassung der BBS-Literatur (Teil 2 von 2)

Überblick

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Kartierung

In einer Studie von 19 BBS-Familien gemischter, aber hauptsächlich europäischer Herkunft erhielten Bruford et al. (1997) Ergebnisse, die zeigen, dass schätzungsweise 36 bis 56 Prozent der Familien dem 11q13-Genort zugeordnet werden konnten. Weitere 32 bis 35 Prozent wiesen eine Koppelung mit 15q22.3-q23 auf.

Drei miteinander verwandte Familien waren homozygot für drei nebeneinander gelegene Marker auf Chromosom 15, die durch die Vererbung in dieser Region immer gleich blieben. In einer dieser Familien konnte die Haplotypenanalyse (= Verfolgung der Vererbung eines Chromosomenabschnittes innerhalb einer Familie) BBS4 zwischen D15S131 und D15S114 lokalisieren, was einem Abstand von etwa 2 cM entspricht. Bei 24 bis 27 Prozent der Familien gab es undeutliche Hinweise einer Verbindung mit dem 16q21-Lokus. Eine vierte Gruppe von Familien, etwa 8 Prozent, konnten keiner der drei oben genannten Genorte zugeordnet werden.

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Bruford et al. (1997) fanden keine Hinweise auf Koppelung mit den Markern auf Chromosom 3, der dem BBS3-Genort entspricht, und keine für das Chromosom 2 oder 17, was gegen die Beteiligung eines BBS-Genes bei einem Patienten mit Bardet-Biedl-Syndrom an einer t(2;17) Translokation spricht, die von Dallapiccola (1971) beschrieben wurde.

Die Prävalenz von BBS ist in Neufundland ungefähr zehnmal höher als in der Schweiz (1 zu 160.000) und ähnlich hoch wie die bei den Beduinen in Kuwait (1 zu 13.500).

Woods et al. (1999) führten eine populationsbasierte genetische Untersuchung von 17 BBS Familien in der Inselregion der Provinz Neufundland durch. In den Familien gab es insgesamt 36 gut dokumentierte Betroffene; in zwölf Familien waren zwei oder mehr Personen betroffen. Es wurde auf die Koppelung mit den damals vier bekannten Genorten hin gestestet mit Hilfe der 2-Punkt-Kopplungsanalyse und Haplotypenanalyse.

Drei der Familien zeigten eine Verbindung mit dem Genort auf 11q (BBS1), 1 mit 16q (BBS2) und 1 mit 3p (BBS3). Eine nordeuropäisch-stämmige Familie war die erste, die als BBS3-Familie identifiziert wurde. Sechs Familien konnten nicht genauer bestimmt werden, da ihr Stammbaum schlecht strukturiert war, oder da die Haplotypenanalyse nicht schlüssig war. Bei sechs Familien wurden alle vier der bis dahin bekannten BBS-Typen ausgeschlossen, einschließlich BBS4.

Im Rahmen einer Studie mit sieben saudiarabischen BBS-Familien zeigten Safieh et al. (2010), daß sich die Kartierung von homozygoten Mutationen als eine effiziente Methode darstellte, um ursächliche Mutationen zu identifizieren, da so die Möglichkeit bestand, nur ein einzelnes Gen pro Familie zu sequenzieren, und insgesamt sieben neue Mutationen gefunden werden konnten: drei im BBS1-Gen, drei im BBS3-Gen und eine im BBS4-Gen. Sechs der sieben Familien wiesen die BBS-typische Befundkonstellation auf, wobei diese zwischen den unterschiedlichen Familien in ihrer Häufigkeit variierten, während sie innerhalb derselben Familie sehr einheitlich waren, was nahelegt, daß Modifizierungsgene offenbar nur eine geringe Rolle im Hinblick darauf spielen, wie stark die Symptome ausgeprägt sind. In der letzten Familie, die bereits von Aldamesh et al. (2009) berichtet wurde, wird eine homozygote BBS3-Mutation zusammen mit nicht-syndromischer autosomal rezessiver RP (RP55) vererbt. Im Vergleich mit früheren Berichten stellen Safieh et al. (2010) fest, daß ihre Daten sich damit decken, daß man tendentiell bei BBS3 weniger schwerwiegende Symptome vorfindet, denn in allen vorliegenden Fällen zeigte sich bei Männern eine normale Fruchtbarkeit, oder es fehlte eine Einschränkung der kognitiven Fähigkeiten. Außerdem schien das atopische Ekzem ein allgemein vorkommendes klinisches Merkmal zu sein, das offenbar nicht auf einen bestimmten Genotyp beschränkt war. Keiner ihrer Patienten berichtete in seiner Anamnese von Hyposmie (= einem verminderten Geruchssinn), was nahelegt, daß es sich hier um ein untypisches Symptom handelt.

Unabhängig davon wendeten Harville et al. (2010) die Kartierung von homozygoten Mutationen in einer weltweit zusammengestellten Kohorte von 45 BBS-Familien an und fanden 17 ursächliche homozygote Mutationen in 20 Familien, und zwar im BBS1, BBS2, BBS4, BBS5, BBS7, BBS8, BBS10 und BBS12-Gen. Drei Mutationen kamen jeweils in zwei nicht miteinander verwandten Familien vor, und 11 der 17 Mutationen waren neu. Keine der Mutationen wurde in einer Kontrollgruppe mit 90 ethnisch angepassten Personen gefunden. Harville et al. (2010) schlossen daraus, daß die Kartierung von homozygoten Mutationen im ganzen Genom und die anschließende direkte Sequenzierung eine effektive Methode zur Identifikation von ursächlichen Mutationen bei Erkrankungen mit auffällig hoher Heterogenität darstellt, wie dies bei BBS der Fall ist.

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Koppelung mit BBS 1 (11q13)

Leppert et al. (1994) führten bei 31 Multiplex-Familien eine Kopplungsanalyse durch und berichteten von der Koppelung mit zwei Markern auf 11q, dem PYGM und einem anonymen Marker, D11S913. Die Untersuchung auf Homozygosität zeigte genetische Heterogenität bei den Familien. Das Konfidenzintervall für BBS1 basierend auf einer Abweichung von 1 lod erstreckt sich ungefähr 1 cM proximal zum PYGM und 2 cM distal zum PYGM und wird auf 11q13 lokalisiert.

Leppert et al. (1994) gaben an, dass sie Familien untersucht hätten, die weder dem Chromosom 16 (BBS2) noch dem Chromosom 11 zuzuordnen waren.

Beales et al. (1997) untersuchten 18 Familien mit zwei oder mehreren betroffenen Mitgliedern und konnten stärkere oder weniger starke Ausprägungen feststellen. Sie führten Kopplungsstudien durch in der Hoffnung, phänotypische Unterschiede zwischen den vier bis dahin bekannten Genorten zu finden. Acht Familien (44 Prozent) konnten in Zusammenhang mit 11q13 (BBS1) gebracht werden, und 3 (17 Prozent) mit 16q21 (BBS2). Nur eine Familie wurde in Verbindung mit 15q22 (BBS4) gebracht, und bei keiner konnte man eine Koppelung mit 3p12 (BBS3) nachweisen.

Sie zogen daraus den Schluß, dass BBS1 die Hauptursache bei Weißen mit Bardet-Biedl-Syndrom darstellt, und dass BBS3 extrem selten vorkommt. Es wurden nur geringe Unterschiede im Phänotyp festgestellt, von denen der auffälligste darin lag, dass BBS1-betroffene Kinder größer waren als ihre Eltern. BBS4- und BBS2-betroffene Kinder waren signifikant kleiner als ihre Eltern.

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Mehr als ein Viertel der Familien konnte keinem der bekannten Genorte zugeordnet werden, was auf einen fünften BBS-Genort schließen lässt.

Katsanis et al. (1999) suchten eine große Anzahl an Familienstammbäumen mit BBS hauptsächlich nordamerikanischen und europäischen Ursprunges und führten Genanalysen durch mit Hilfe der Mikrosatelliten aller bekannten BBS-Regionen. Die Analyse hinsichtlich der Heterogenität zeige, dass die 11qu13-Region 40,5 Prozent der BBS-Erkrankungen ausmachte, und die Haplotypenanalyse bei Familien mit der 11q-Region brachte mehrere aufschlussreiche Verknüpfungen, wodurch das kritische Intervall für BBS1 zwischen D11S4205 und D11S913 eingegrenzt wurde, was einer genetischen Distanz von 2.9 cM, gleich ca. 2.6 Mb entspricht.

Durch die Weitervererbung verursachte Genveränderungen in der besagten Region bei zwei blutsverwandten Familienstammbäumen konnte ebenfalls beobachtet werden, wodurch die Region möglicherweise auf nur mehr 1.8 Mb zwischen D11S1883 und D11S4944 eingegrenzt wird.

Young et al. (1999) bedienten sich des Linkage disequilibrium (kurz: LD) Mapping (= überzufällig häufige gemeinsame Vererbung zweier Allele) bei einer in sich geschlossenen Gründerpopulation in Neufundland, um die kritische Region für das BBS1-Gen entscheidend weiter einzugrenzen. Eine weitläufig angelegte Haplotypenanalyse bei mehreren nicht miteinander verwandten BBS-Familien englischer Abstammung zeigte, dass sich bei BBS-Betroffenen eine homozygot vererbte Region zu einem gewissen Grad mit einer selten vorkommenden krankheitsassoziierten in der Haplotypenanalyse der Vorfahren bekannten Genveränderung überlappte. Die LD-Daten legen nahe, dass das BBS1-Gen in einer Region von 1 Mb auf 11qu13 liegt, die sequenziert werden kann.

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Koppelung mit BBS 2 (16q21)

Kwitek-Black et al. (1993) führten Kopplungsstudien bei einer großen geschlossenen Beduinenfamilie der Negev-Region in Israel durch. Alle neun Betroffenen wiesen Polydaktlyie und Retinitis pigmentosa auf. Mit Hilfe der Kopplungsanalyse und dem sogenannten candidate gene approach wurden alle bekannten Genorte für autosomal vererbte Retinopathia pigmentosa versucht auszuschließen.

Danach wurde mit Hilfe von Short Tandem Repeat Polymorphismen (kurz: STRPs) über das gesamte Genom nach Kopplung gesucht. Mit dieser Vorgehensweise konnten sie eine Kopplung des BBS-Genortes mit Markern auf 16q21 erkennen. Die höchste Wahrscheinlichkeit einer 2-Punkt-Koppelung zwischen D16S408 und dem BBS-Phänotypen betrug rechnerisch Z = 4.2 bei theta = 0.0.

Ein LOD Score (= Wahrscheinlichkeit, dass zwei Genorte auf dem gleichen Chromosom nah beisammen liegen, LOD = logarithm of the odds oder auch logarithmic odds ratio) für mehrere Genorte von 5.3 konnte errechnet werden. Durch den Nachweis, dass alle Betroffenen für den Marker D16S408 homozygot waren, konnte die Annahme einer Koppelung weiter gestützt werden, und es zeigte sich der Nutzen von Homozygotenkartierung bei in sich geschlossenen Familien.

Bei einer zweiten BBS-Familie eines anderen Beduinenstammes, nicht verwandt mit der erstgenannten Familie, konnte eine Koppelung auf Chromosom 16 über einen Abstand von 20 cM um den Marker D16S408 herum ausgeschlossen werden. Das Kürzel BBS2 wurde für den Genort auf Chromosom 16 und BBS1 für den nicht auf Chromosom 16 gelegenen Genort (McAlpine (1994)) verwendet.

Nishimura et al. (2001) bedienten sich des physical mappings (= Rekonstruktion der Anordnung einzelner DNA-Sequenzen) und der Sequenzanalyse, um das BBS2-Gen auf 16q21 zu identifizieren. Ein offener Leserahmen von 2163 Basenpaaren verteilte sich über 17 Exone. Das Gen wurde über die Evolution erhalten und exprimiert eine weite Bandbreite an Gewebe, einschließlich Hirn, Nieren, Nebennieren und Schilddrüse. Mutationen in diesem Gen konnten in drei von 18 nicht miteinander verwandten BBS-Familien gefunden werden. Zum Seitenanfang

Koppelung mit BBS 3 (3p13)

Mit Hilfe der konventionellen Koppelungsanalyse bei einer Beduinenfamilie konnten Sheffield et al. (1994) eine Koppelung des Krankheits-Genortes mit einem Locus auf Chromosom 3 in einer Region von 11 cM zwischen D3S1254 und D3S1302 erkennen. (Die Loci wurden mit Short-Tandem-Repeat-Polymorphismen = STRPs gesucht). Sie berichteten, dass der Genort nicht in der Nähe einer der bekannten menschlichen Loci für Retinopathien war und auch nicht in der Nähe einer bei der Maus bekannten Regionen für Adipositas.

Sie konnten so zeigen, dass es in der Beduinenbevölkerung des mittleren Ostens zwei Gene für BBS gibt, eines auf Chromosom 16 (BBS2) und eines auf Chromosom 3 (BBS3).

Die Koppelung des Bardet-Biedl-Syndrom mit Chromosom 3 in der von Sheffield et al. (1994) untersuchten Familie wurde durch einen LOD-score von 7.52 bei theta = 0.0 untermauert, sowie dadurch, dass Betroffene homozygot für sehr bedeutsame Marker über die gesamte Kandidatenregion hinweg waren. Anhand der Lokalisierung der Marker konnte man darauf schließen, dass der BBS3-Locus sich auf 3p13-p12 befindet.

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Diese Entdeckung in einer fest in sich geschlossenen Familie erlaubte Sheffield et al. (1994) eine effiziente Vorgehensweise der Kartierung von Kopplungen zu erproben. Die Vorgehensweise bestand darin, aus gleich viel DNA-Material jedes Betroffenen einen Pool zu bilden. Der Pool der Betroffenen wurde sodann als Schablone für die Polymerase Kettenreaktion (kurz: PCR) genutzt und die Primer (= wo das Abschreiben anfängt) für Genmarker gesetzt. Marker, die nicht mit der Erkrankung gekoppelt waren, wiesen viele verschiedene Allele in den Poolproben auf, während Marker, die an die Erkrankung gekoppelt waren, sich häufiger als ein bestimmtes Allel im Pool zeigten.

Ein Marker, der vollständig an eine rezessive Erkrankung gekoppelt ist und in einem DNA-Pool von Betroffenen eines Stammbaumes amplifiziert (= durch PCR vermehrt) wird, stellt sich als ein einziges Allel dar. Diese Vorgehensweise setzt voraus, dass es einen Stammvater gibt, der dieses Allel an alle Betroffenen weitergegeben hat. Sheffield et al. (1994) schlagen vor, dass die Pool-Methode nicht nur bei rezessiven Erkrankungen von in sich geschlossenen Bevölkerungsgruppen gut geeignet ist, sondern auch für dominant vererbte Erkrankungen, wo genetisch identische Informationen weiter vererbt werden.

Quantitative trait loci (QTLs = DNA-Strecken, die die Stärke der Ausprägung eines der Erkrankung zugrunde liegenden Genes beeinflussen) könnten bei genetisch in sich geschlossenen Bevölkerungsgruppen erforscht werden, indem zwei Pools verglichen werden, die aus Individuen mit den zwei Extremen der Ausprägung eines Phänotypes bestehen.

Young et al. (1998) beschrieben eine neufundländische BBS-Familie nordeuropäischer Abstammung und grenzten die kritische Region auf Chromosom 3p auf 6 cM zwischen D3S1595 und D3S1753 weiter ein. Zum Seitenanfang

Koppelung mit BBS 4 (15q22.3)

Carmi et al. (1995) bedienten sich eines DANN-Pools mit Proben eines sehr fest in sich geschlossenen Beduinenstammbaumes, um einen BBS-Genort auf Chromosom 15 zu identifizieren. Die Kartierung homozygoter Regionen mit Hilfe von DNA-Proben aus einem Pool geht davon aus, dass alle oder zumindest die Mehrzahl der Betroffenen eine Chromosomenregion gemeinsam von einem Gründervorfahren vererbt bekommen haben.

Die DNA im Pool wurde als Schablone für die PCR verwendet und Primer für short tandem repeat polymorphisms (STRPs) wurden gesetzt. Die Pools von nicht betroffenen Geschwistern und von den Eltern der Betroffenen wurden als Kontrollen herangezogen. Marker, die nicht an die Erkrankung gekoppelt sind, treten erwartungsgemäß sowohl im Pool der nicht Betroffenen als auch in dem der Betroffenen mit der gleichen Allel-Häufigkeit auf wegen der unabhängig vererbten genetischen Vielfältigkeit.

Im Gegensatz dazu zeigen im Betroffenen-Pool die STRPs, die beim LD) mit dem Phänotyp in Zusammenhang stehen, eine Verschiebung in ihrer Häufigkeit hin zu einem einzigen homozygot vorkommenden Allel. Indem man die Identifikation von Genorten mit Hilfe der LD weiterverfolgte (Kartierung homozygoter Allele), konnte man den Genotyp der betroffenen Individuen in einem Stammbaum mit Hilfe der STRP-Marker (= short tandem repeat Polymorphismen) herausfinden. Alle 8 STRPs wiesen einen positiven LOD Score auf.

Carmi et al. (1995) legten dar, dass der Genlocus auf Chromosom 15 in Region q22.3-q23 nicht in der Nähe eines der bekannten humanen RP-Genorte ist, und auch nicht in einer der bei Mäusen bekannten Adipositas-Regionen. Die Betroffenen in dem Familienstammbaum mit der Mutation im Chromosom 15 waren phänotypisch den Patienten mit den zuvor gefundenen BBS-Genorten sehr ähnlich.

Die Identifizierung der bei den vier genetischen Unterformen des BBS beteiligten Gene könnte möglicherweise zum Verständnis allgemeiner Volkskrankheiten wie Adipositas, Bluthochdruck und Diabetes beitragen.

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Koppelung mit BBS 5 (2q31)

Durch eine Untersuchung der gesamten Genome gepoolter DNA-Proben einer BBS-Familie konnten Young et al. (1999) mit Hilfe von Mikrosatelliten nachweisen, daß sich der BBS5-Locus auf 2q31 befindet. Die 2q31-Region ist nahe am HOXD-Gencluster, aber eine nähere Betrachtung und Kartierung der Rekombinierungen des Chromosoms der Vorfahren schloß alle Gene innerhalb dieses Clusters als BBS5-Gen aus.

Koppelung mit BBS 6 (20p12)

Slavotinek et al. (2000) und Katsanis et al. (2000) identifizierten unabhängig voneinander eine Form des Bardet-Biedl-Syndroms, die durch Mutationen im MKKS-Gen hervorgerufen wird, einem chaperonin-like (= an der Fältelung der Proteine beteiligtes) Gen, in welchem Mutationen in Verbindung mit dem McKusick-Kaufman-Syndrom gefunden worden waren.

Slavotinek et al. (2000) suchten Mutationen im MKKS-Gen aufgrund der Ähnlichkeit im Phänotyp zwischen McKusick-Kaufman-Syndrom und Bardet-Biedl-Syndrom. Das McKusick-Kaufman-Syndrom wird autosomal rezessiv vererbt und beinhaltet Hydrometrokolpos hatte (= Fehlbildung der weiblichen Geschlechtsorgane mit Sekretstau), postaxiale Polydaktylie und angeborene Herzfehler. Das Bardet-Biedl-Syndrom wird ebenfalls autosomal rezessiv vererbt und ist charakterisiert durch Adipositas, Retinale Dystrophie, Polydaktylie, Lernschwierigkeiten, Hypogonadismus und Fehlbildungen der Nieren mit sekundären Merkmalen einschließlich Diabetes mellitus.

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Es konnten bisher fünf verschiedene Unterformen, BBS1 bis BBS5, anhand der Kopplungsanalyse unterschieden werden. Katsanis et al. (2000) führten ein Screening der Genome von neufundländischen BBS-Familien durch und konnten BBS1 bis BBS5 ausschließen, fanden aber eine Koppelung mit einer Region auf Chromosom 20, in die das MKKS-Gen mit eingeschlossen ist.

Beales et al. (2001) stellten eine Gruppe von 163 BBS-Stammbäumen unterschiedlicher ethnischer Herkunft zusammen und werteten sie im Hinblick auf Mutationen im MKKS-Gen aus sowie für eine mögliche Zuordnung zu einer der anderen bekannten BBS-Loci.

Mit der Kombination von Mutations- und Haplotypenanalyse konnten sie ein Spektrum an BBS6-Varianten aufzeigen, die wahrscheinlich krankheitsverursachend sind; sie grenzten die kritischen Intervalle für BBS2 auf 16q21, BBS3 auf 3p und BBS5 auf 2q wesentlich enger ein und lieferten somit Hinweise für die Existenz von mindestens einem weiteren BBS-Locus, womit es nun sieben insgesamt wären. Die Ergebnisse legen nahe, dass BBS6 nur geringfügigen Anteil an der Gesamtheit der BBS-Erkrankungen hat, und dass einige BBS6-Allele möglicherweise in Verbindung mit anderen BBS-Mutationen den BBS-Phänotyp mit verursachen oder modifizieren.

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Bevölkerungsgenetik

Farag and Teebi (1988) zogen die Schlußfolgerung, dass sowohl Bardet-Biedl als auch Laurence-Moon in der arabischen Bevölkerung von Kuwait gehäuft vorkommt. Farag and Teebi (1989) betonten die große Häufigkeit von Bardet-Biedl-Syndrom unter den Beduinen. Die Prävalenz wurde mindestens auf 1 zu 13.500 geschätzt.

Krankheitsentstehung

Ansley et al. (2003) zeigten, dass BBS vermutlich durch einen Defekt der Basalkörperchen von Zilienzellen (= Haarzellen) verursacht wird. Das TTC8-Gen, in welchem bestimmte Mutationen für BBS8 verantwortlich sind, codiert ein Protein mit prokaryotischer Domäne (Prokaryonten = Lebewesen ohne Zellkern), das pilF, was an der Härchenbildung und ihrer Flimmerbeweglichkeit beteiligt ist. In einer Familie führte eine homozygote Null-Mutation im BBS8-Locus zu einem BBS mit Unregelmäßigkeiten der Links-Rechts-Körperasymmetrie, einem Defekt des Primitivknotens (mit nodalen Zilien im Embryo).

Ansley et al. (2003) zeigten, dass das TTC8-Gen den Zentrosomen und den Basalkörperchen zugeordnet ist und in Zusammenhang steht mit Gamma-Tubulin (siehe 191135), BBS4 (600374), und PCM1 (= pericentriolar material 1) (600299). Außerdem fanden Ansley et al. (2003) heraus, dass alle im Fadenwurm Caenorhabditis elegans verfügbaren BBS-Homologien ausschließlich in mit Zilien behafteten Nervenzellen vorkommen und Steuerelemente für RFX beinhalten, einem Transkriptionsfaktor, der die Exprimierung von Genen beeinflusst, die mit der Zilienbildung und dem Zilienerhalt durch IFT in Zusammenhang stehen.

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Das Bardet-Biedl-Syndrom wird im weitesten Sinne als die Folge ziliärer Dysfunktion angesehen, da Funktionsverlustmutationen in Genen des Caenorhabditis elegans, die dem BBS7 und BBS8 gleichzusetzen sind, die Zilienstruktur und Zilienfunktion stören, sowie man bei BBS5 festgestellt hat, dass die RNA sich bei Chlamydomonas-Algen störend auswirkt und den Verlust von Zilien bewirkt. Es ist bemerkenswert, dass alle bekannten Caenorhabditis elegans-BBS-Gene ausschließlich in Zellen mit Zilien exprimiert werden, da in ihnen eine Bindungsstelle für den DAF-19 RFX-Transkriptionsfaktor in ihrer Promoter-Region vorhanden ist (X box).

Fan et al. (2004) sind der Annahme, dass das Caenorhabditis elegans Ortholog (= Gen in unterschiedlichen Spezies mit gleichen Vorfahren) des menschlichen BBS3-Gens ebenfalls dieses regulatorische Element beinhalten könnte, wodurch sie in der Lage wären, Kandidatengene unter den mehr als 90 Genen zu identifizieren, die in dem kritischen Intervall der BBS3-Region liegen. Eines der drei Gene mit der X-Box in ihrer Promoterregion, die ausschließliche Exprimierung in Zilienzellen bestimmen, ist das ARL6, womit es sich gut als Kandidatengen für BBS3 eignet.

Fan et al. (2004) fanden tatsächlich Mutationen im ARL6, was sich bei vier nicht verwandten Familien als BBS abzeichnete. Badano et al. (2006) identifizierten MGC1203, auch bekannt als CCDC28B, das als epistatisches Allel zum BBS beiträgt.

Marion et al. (2009) fanden heraus, dass menschliche Präadipozyten während ihrer Ausdifferenzierung übergangsweise ein Primärzilium ausbilden, welches Wnt- (siehe WNT1, Wnt setzt sich zusammen aus Wg für Wingless und Int-1.) und Hedgehog (siehe SHH = sonic hedgehog)-Rezeptoren während der Differenzierung trug. Immunohistochemische Untersuchungen zeigten, dass sowohl BBS10 als auch BBS12 im Basalkörper dieser Primärzilien lokalisiert werden konnten. Durch Unterdrücken der Expression der BBS10- und BBS12-Gene durch RNAi wurde die Anzahl von Zellen mit Zilien verringert und die Menge an unphosphoryliertem aktivem GSK3 (Glykogensynthase-Kinase 3, siehe GSK3A), einem Schlüsselregulator der Adipogenese (Fettgewebsbildung), welche durch den Wnt-Signalweg unterdrückt wird, erhöht. Außerdem stand die Ausdifferenzierung von Fibroblasten von Patienten mit BBS10 und BBS12 zu Fettspeicherzellen im Zusammenhang mit einem erhöhten Triclyderidgehalt im Vergleich zu Normalzellen.

Marion et al. (2009) schlossen daraus, dass eine primäre Dysfunktion bei der Adipogenese zur Entwicklung von Adipositas bei BBS-Patienten führt. Zum Seitenanfang

Tiermodell

Kulaga et al. (2004) untersuchten Mäuse mit Deletionen im BBS- bzw. BBS4-Gen. Der Funktionsverlust beider BBS-Proteine wirkte sich auf das Riechepithel, jedoch nicht auf das Epithel der Atemwege aus und führte zu erheblicher Verringerung des Ziliensaumes, zu einer Desorganisation des Netzwerkes von Dendriten-Mikrotubuli (Dendriten = Nervenfortsätze), und es verfangen sich somit Ziliarproteine, die für das Riechen verantwortlich sind.

Ross et al. (2005) zeigen, dass Mäuse mit Mutationen, die an BBS beteiligt sind, phänotypische Gemeinsamkeiten mit Mäusen mit Mutationen hinsichtlich der planaren Polarität (PCP = Anordnung der Zellen in einer Schicht) haben, einschließlich offener Augenlider, Neuralrohrdefekten und unterbrochene Zilienbündel in der Cochlea (= Hörschnecke im Innenohr). Außerdem fanden sie sowohl bei Mäusen (LTAP, auch VANGL2) als auch bei Zebrafischen (vangl2) heraus, dass zwischen BBS-Genen und einem PCP-Gen eine Interaktion bestand. Bei Zebrafischen entsteht der verstärkte Phänotyp durch verstärkte fehlerhafte Zusammenziehungs- und Ausbreitungsbewegungen.

Ross et al. (2005) konnten zeigen, dass VANGL2 sich dem Basalkörperchen und Axonemen der Zilienzellen zuordnen läßt, ein Muster, welches an das der BBS-Proteine erinnert. Diese Ergebnisse legen nahe, dass Zilien selbst wesentlich am Prozess der planaren Polarität von Zellen beteiligt sind.

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Stoetzel et al. (2006) stellten im Zebrafischmodell den Funktionsverlust im BBS10-Genort nach Unterdrückung der mütterlichen BBS10-Information führte zu Verkürzung der rostrokaudalen (= oben nach unten) Körperachse, rückseitige Verdickung, Verbreiterung und Verknotung des Notochords (= Vorstufe des Rückgrats), Verlängerung des somites (= entlang des Notochords, entwickelt sich im Embryo später zu Muskeln) und verringerte Umschreibung und Symmetrie des somites. Geringere Unterdrückung des BBS10 verstärkt den Phänotyp anderer BBS-Formen.

Eichers et al. (2006) entwickelten ein Mäusemodell mit BBS4-Gen durch die gezielte Inaktivierung des Mäuse-BBS4-Genes. Obwohl die Mäuse im Vergleich zum Wildtyp anfangs zierlich waren, wurden sie später dickleibig abhängig vom Geschlecht, wobei die Weibchen eine frühzeitigere und auch eine stärkere Adipositas entwickelten als die Männchen. Labortests zeigten ein abnormes Leberprofil, was auf eine Leberfunktionsstörung hindeutet, sowie erhöhte Insulin- und Leptinwerte ähnlich denen im metabolischen Syndrom) (Leptin wird von Fettzellen abgesondert und verhindert ein Hungergefühl). Diese Mäuse entwickeln ebenso eine altersabhängige retinale Dystrophie und zeigen Verhaltensweisen, die mit Ängstlichkeit in Zusammenhang stehen. Fehlbildungen bei der Geburt, wie zum Beispiel Neuralrohrdeffekte traten selten auf. Zum Seitenanfang

Stoetzel et al. (2007) unterdrückten das BBS6-, BBS10- und das BBS12-Gen bei Zebrafischen und beobachteten Defekte in der Gastrulation (= Ausbildung der Keimblätter im Embryo), die auch bei anderen BBS-Formen charakteristisch sind. Die Unterdrückung dieser Chaparonin-ähnlichen Proteine (chaperon = Begleiter) brachten Phänotypen hervor, die sich in ihren Merkmalen stark überlappten. Wenn jedoch alle drei Gene gleichzeitig unterdrückt wurden, die eine Unterfamilie bilden, verstärkte dies in hohem Maße die Penetranz und die Ausprägung dieser Phänotypen. Stoetzel et al. (2007) vermuten, dass sich entweder gewisse Funkltionen, die in allen Genen dieser Unterfamilie vorkommen, teilweise dann verdoppelt auswirken, oder dass sich in diesem Effekt der fortschreitende Verlust der perizentriolären Funktionen widerspiegelt.

Davis et al. (2007) erzeugte ein Knock-in-Mausmodell der BBS1-M390R-Mutation. Mäuse, die auf beiden Allelen die M390R-Mutation trugen, wiesen Anzeichen des menschlichen Erscheinungsbildes des BBS1 auf, einschließlich retinaler Degeneration, Zeugungsunfähigkeit beim Mäusemännchen und Adipositas. Eine Gewebsuntersuchung des Gehirns von Mäusen mit der BBS1-Mutation zeigten eine Vergrößerung des seitlichen und des dritten Ventrikels, eine Verdünnung der Großhirnrinde und ein verringertes Volumen des Striatum sowie des Hippocampus.

Ultrastrukturelle Untersuchungen der Zilien ependymaler Zellen, die bei den BBS1-Mäusen den vergrößerten dritten Ventrikel auskleiden, zeigen, dass einerseits die 9+2 Anordnung der axonemalen Mikrotubuli (neun Mikrotubulipaare um zwei einzelne Mikrotubuli herum innerhalb der Zilien) intakt war, andererseits jedoch verlängerte Zilien sowie Zilien mit abnormen Schwellungen am distalen (körpermittelpunktfernen) Ende gefunden wurden. Davis et al. (2007) schlossen daraus, dass die M390R-Mutation nicht die axonemale Struktur beeinflußt, dass sie aber möglicherweise eine Rolle bei der Zilienanordnung bzw. bei deren Funktion spielt.

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Durch die Markierung axonemaler Proteine (= Proteine der Anhänge von Zellen, wie Zilien oder Geißeln) mit Antikörpern konnten Tan et al. (2007) zeigen, dass Nervenzellen der Nervenwurzelganglien im Rückenmark von Mäusen Zilien enthalten. Bei Bbs1-null- und Bbs4-null-Mäusen zeigten sich Defizite bei der Wahrnehmung von Temperatur sowie in der Wahrnehmung mechanischer Reize, die mit Veränderungen der Weiterleitung in den thermosensorischen Trpv1 und den mechanosensorischen Stoml3 Kanälchen der sensorischen Nervenzellen in Zusammenhang stehen. Diese Ergebnisse konnten bei Versuchen mit dem Wurm C. elegans, bei dem das BBS7- bzw. das BBS8-Gen fehlten, ebenfalls so nachgestellt werden. Eingehende Untersuchungen von neun Patienten mit BBS zeigten bei der Mehrheit eine erkennbare Abnahme der Gefühlswahrnehmung in der Peripherie.

Bei der Verwendung von Mäusen, denen das Bbs2-, Bbs4, oder Bbs6-Gen fehlt, sowie Mäusen mit der M390R-Mutation im Bbs1-Gen, zeigten Shah et al. (2008)), daß die Exprimierung von BBS-Proteinen für die Zilienbildung nicht erforderlich war. Wenn sie jedoch fehlten, entstanden Strukturdefekte in einem Teilbereich des Atemwegsepithels, das die Zilien bedeckt. Die am häufigsten beobachtete Abweichung waren Ausbeulungen nahe der Zilienspitzen, die mit Bläschen gefüllt waren, wobei dieselbe Fehlbildung der Atemwegszilien bei allen verwendeten Mäusestämmen vorkam. Der Zilienschlag bei Mäusen mit Bbs4-null- und Bbs1-Mutationen hatte eine niedrigere Frequenz als der des Wildtypes. Bei Bbs2- oder Bbs4-null-Mäusen, die mit Ovalbumin (Protein, das zu 65% im Eiweiß vorkommt) geimpft wurden, kamen weder Atemwegs-Hyperreaktivität noch Entzündungen häufiger vor als beim Wildtypen. Vielmehr waren genmutierte Mäuse vor Atemwegs-Hyperreaktivität eher geschützt. Zum Seitenanfang

Seo et al. (2009) konnte bei Mäusen zeigen, daß BBS-Proteine notwendig für die Signalverarbeitung der Leptinrezeptoren im Hhypothalamus waren. BBS2-, BBS4- und BBS6-Mäuse waeren gegen Leptin resistent im Hinblick auf die Körpergewichtsreduktion und Nahrungsaufnahme unabhängig von der Menge an Leptin im Serum und ungeachtet des bestehenden Übergewichtes. Die Aktivierung von STAT3 im Hypothalamus durch Leptin war bei BBS2-, BBS4- und BBS6-Mäusen deutlich verringert. Die Signalgebung, die bei Aktivierung des Melanocortinrezeptors in Gang gesetzt wird, blieb hingegen unbeeinträchtigt, was darauf hindeutet, daß insbesondere die Lepr-Signalweiterleitung bei BBS2-, BBS4- und BBS6-Mäusen beeinträchtigt war. Störungen bei der Lepr-Weiterleitung standen bei BBS-Mäusen mit einer verringerten Exprimierung des Pomc-Gens in Zusammenhang (Pomc = Proopiomelanocortin, ein Prohormon exprimiert in Hypophyse, Hypothalamus und Placenta, wird von Convertasen in zehn verschiedene Peptide umgewandelt). Das menschliche BBS1-Protein interagiert physikalisch mit dem LEPR und ein Verlust der BBS-Proteine beeinträchtigt den LEPR-Verkehr in menschliche Zellen. Seo et al. (2009) schlossen daraus, dass BBS-Proteine den LEPR-Verkehr beeinflußen und dass die Blockade des LEPR-Signals möglicherweise dem Energieungleichgewicht bei BBS zugrunde liegt.

Quellennachweis

Hier finden Sie den englischen Originaltext: OMIM (Online Mendelian Inheritance in Man - externes Angebot). Unsere Version des Textes stammt vom 18.07.2014. Eventuelle zwischenzeitliche Erweiterungen werden wir gern ergänzen.

Siehe auch

Bardet (1920); Beales et al. (1999); Bell (1958); Biedl (1922); Chanmugam et al. (1977); Ciccarelli and Vesell (1961); Haning et al. (1980); Kalbian (1956); Katsanis et al. (2001); Solis-Cohen and Weiss (1924); Toledo et al. (1977)

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Literaturliste

1. Abu-Safieh, L., Al-Anazi, S., Al-Abdi, L., Hashem, M., Alkuraya, H., Alamr, M., Sirelkhatim, M. O., Al-Hassnan, Z., Alkuraya, B., Mohamed, J. Y., Al-Salem, A., Alrashed, M., and 11 others.In search of triallelism in Bardet-Biedl syndrome.Europ. J. Hum. Genet. 20: 420-427, 2012. [PubMed: 22353939, related citations] [Full Text: Nature Publishing Group, Pubget]

2. Aldahmesh, M. A., Safieh, L. A., Alkuraya, H., Al-Rajhi, A., Shamseldin, H., Hashem, M., Alzahrani, F., Khan, A. O., Alqahtani, F., Rahbeeni, Z., Alowain, M., Khalak, H., Al-Hazzaa, S., Meyer, B. A., Alkuraya, F. S. Molecular characterization of retinitis pigmentosa in Saudi Arabia. Molec. Vis. 15: 2464-2469, 2009. PubMed: 19956407

3. Alton, D. J.; McDonald, P. : Urographic findings in Laurence-Moon-Biedl syndrome. Radiology 109: 659-663, 1973. PubMed ID: 4772182

4. Ammann, F. : Investigations cliniques et genetiques sur le syndrome de Bardet-Biedl en Suisse. J. Genet. Hum. 18 (suppl.): 1-310, 1970. PubMed ID: 5516284

5. Ansley, S. J.; Badano, J. L.; Blacque, O. E.; Hill, J.; Hoskins, B. E.; Leitch, C. C.; Kim, J. C.; Ross, A. J.; Eichers, E. R.; Teslovich, T. M.; Mah, A. K.; Johnsen, R. C.; Cavender, J. C.; Lewis, R. A.; Leroux, M. R.; Beales, P. L.; Katsanis, N. : Basal body dysfunction is a likely cause of pleiotropic Bardet-Biedl syndrome. Nature 425: 628-633, 2003. PubMed ID: 14520415

6. Badano, J. L.; Leitch, C. C.; Ansley, S. J.; May-Simera, H.; Lawson, S.; Lewis, R. A.; Beales, P. L.; Dietz, H. C.; Fisher, S.; Katsanis, N. : Dissection of epistasis in oligogenic Bardet-Biedl syndrome. Nature 439: 326-330, 2006. PubMed ID: 16327777

7. Bardet, G. : Sur un syndrome d'obesite infantile avec polydactylie et retinite pigmentaire (contribution a l'etude des formes cliniques de l'obesite hypophysaire). Thesis: Paris , 1920. Note: No. 479.

8. Beales, P. L.; Elcioglu, N.; Woolf, A. S.; Parker, D.; Flinter, F. A. : New criteria for improved diagnosis of Bardet-Biedl syndrome: results of a population survey. J. Med. Genet. 36: 437-446, 1999. PubMed ID: 10874630

9. Beales, P. L.; Elcioglu, N.; Woolf, A. S.; Parker, D.; Flinter, F. A. : New criteria for improved diagnosis of Bardet-Biedl syndrome: results of a population survey. J. Med. Genet. 36: 437-446, 1999. PubMed ID: 10874630

10. Beales, P. L.; Katsanis, N.; Lewis, R. A.; Ansley, S. J.; Elcioglu, N.; Raza, J.; Woods, M. O.; Green, J. S.; Parfrey, P. S.; Davidson, W. S.; Lupski, J. R. : Genetic and mutational analyses of a large multiethnic Bardet-Biedl cohort reveal a minor involvement of BBS6 and delineate the critical intervals of other loci. Am. J. Hum. Genet. 68: 606-616, 2001. Note: Erratum: Am. J. Hum. Genet. 69: 922 only, 2001. PubMed ID: 11179009

11. Beales, P. L.; Warner, A. M.; Hitman, G. A.; Thakker, R.; Flinter, F. A. : Bardet-Biedl syndrome: a molecular and phenotypic study of 18 families. J. Med. Genet. 34: 92-98, 1997. PubMed ID: 9039982

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12. Bell, J. : The Laurence-Moon syndrome.In: Penrose, L. S. (ed.) : Treasury of Human Inheritance. Vol. 5, Part III London: Cambridge Univ. Press (pub.) 1958. Pp. 51-96.

13. Biedl, A. : Ein Geschwisterpaar mit adiposo-genitaler Dystrophie. Dtsch. Med. Wschr. 48: 1630, 1922.

14. Billingsley, G., Bin, J., Fieggen, K. J., Duncan, J. L., Gerth, C., Ogata, K., Wodak, S. S., Traboulsi, E. I., Fishman, G. A., Paterson, A., Chitayat, D., Knueppel, T., Millan, J. M., Mitchell, G. A., Deveault, C., Heon, E. Mutations in chaperonin-like BBS genes are a major contributor to disease development in a multiethnic Bardet-Biedl syndrome patient population. J. Med. Genet. 47: 453-463, 2010. PubMed: 20472660

15. Bruford, E. A.; Riise, R.; Teague, P. W.; Porter, K.; Thomson, K. L.; Moore, A. T.; Jay, M.; Warburg, M.; Schinzel, A.; Tommerup, N.; Tornqvist, K.; Rosenberg, T.; Patton, M.; Mansfield, D. C.; Wright, A. F. : Linkage mapping in 29 Bardet-Biedl syndrome families confirms loci in chromosomal regions 11q13, 15q22.3-q23, and 16q21. Genomics 41: 93-99, 1997. PubMed ID: 9126487

16. Burghes, A. H. M.; Vaessin, H. E. F.; de la Chapelle, A. : The land between mendelian and multifactorial inheritance. Science 293: 2213-2214, 2001. PubMed ID: 11567125

17. Carmi, R.; Elbedour, K.; Stone, E. M.; Sheffield, V. C. : Phenotypic differences among patients with Bardet-Biedl syndrome linked to three different chromosome loci. Am. J. Med. Genet. 59: 199-203, 1995. PubMed ID: 8588586

18. Chang, R. J.; Davidson, B. J.; Carlson, H. E.; Lu, J. K. H.; Judd, H. L. : Hypogonadotropic hypogonadism associated with retinitis pigmentosa in a female sibship: evidence for gonadotropin deficiency. J. Clin. Endocr. Metab. 53: 1179-1185, 1981. PubMed ID: 6795223

19. Chanmugam, D.; Fernando, R. L.; Karunaharan, T. : The Laurence-Moon-Biedl syndrome in a Singhalese family. Aust. New Zeal. J. Med. 7: 304-306, 1977. PubMed ID: 269692

20. Ciccarelli, E. C.; Vesell, E. S. : Laurence-Moon-Biedl syndrome. Report of an unusual family. Am. J. Dis. Child. 101: 519-524, 1961. PubMed ID: 13693610

21. Cox, G. F.; Hansen, R. M.; Quinn, N. : Fulton, A. B.: Retinal function in carriers of Bardet-Biedl syndrome. Arch. Ophthal. 121: 804-810, 2003. PubMed ID: 12796250

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22. Croft, J. B.; Morrell, D.; Chase, C. L.; Swift, M. : Obesity in heterozygous carriers of the gene for the Bardet-Biedl syndrome. Am. J. Med. Genet. 55: 12-15, 1995. PubMed ID: 7702084

23. Croft, J. B.; Swift, M. : Obesity, hypertension, and renal disease in relatives of Bardet-Biedl syndrome sibs. Am. J. Med. Genet. 36: 37-42, 1990. PubMed ID: 2333905

24. Dallapiccola, B. : Familial translocation t(2p-; 17p+). Ann. Genet. 14: 153-155, 1971. PubMed ID: 5314804

25. David, A.; Bitoun, P.; Lacombe, D.; Lambert, J.-C.; Nivelon, A.; Vigneron, J.; Verloes, A. : Hydrometrocolpos and polydactyly: a common neonatal presentation of Bardet-Biedl and McKusick-Kaufman syndromes. J. Med. Genet. 36: 599-603, 1999. PubMed ID: 10465109

26. Davis, R. E.; Swiderski, R. E.; Rahmouni, K.; Nishimura, D. Y.; Mullins, R. F.; Agassandian, K.; Philp, A. R.; Searby, C. C.; Andrews, M. P.; Thompson, S.; Berry, C. J.; Thedens, D. R.; Yang, B.; Weiss, R. M.; Cassell, M. D.; Stone, E. M.; Sheffield, V. C. : A knockin mouse model of the Bardet-Biedl syndrome 1 M390R mutation has cilia defects, ventriculomegaly, retinopathy, and obesity. Proc. Nat. Acad. Sci. 104: 19422-19427, 2007. PubMed ID: 18032602

27. Deffert, C.; Niel, F.; Mochel, F.; Barrey, C.; Romana, C.; Souied, E.; Stoetzel, C.; Goossens, M.; Dollfus, H.; Verloes, A.; Girodon, E.; Gerard-Blanluet, M. : Recurrent insertional polydactyly and situs inversus in a Bardet-Biedl syndrome family. (Letter) Am. J. Med. Genet. 143A: 208-213, 2007.

28. Dulfer, E., Hoefsloot, L. H., Timmer, A., Mom, C., van Essen, A. J. Two sibs with Bardet-Biedl syndrome due to mutations in BBS12: no clues for modulation by a third mutation in BBS10. Am. J. Med. Genet. 152A: 2666-2669, 2010. PubMed: 20827784

29. Eichers, E. R.; Abd-El-Barr, M. M.; Paylor, R.; Lewis, R. A.; Bi, W.; Lin, X.; Meehan, T. P.; Stockton, D. W.; Wu, S. M.; Lindsay, E.; Justice, M. J.; Beales, P. L.; Katsanis, N.; Lupski, J. R. : Phenotypic characterization of Bbs4 null mice reveals age-dependent penetrance and variable expression. Hum. Genet. 120: 211-226, 2006. PubMed ID: 16794820

30. Elbedour, K.; Zucker, N.; Zalzstein, E.; Barki, Y.; Carmi, R. : Cardiac abnormalities in the Bardet-Biedl syndrome: echocardiographic studies of 22 patients. Am. J. Med. Genet. 52: 164-169, 1994. PubMed ID: 7802002

31. Fan, Y.; Esmail, M. A.; Ansley, S. J.; Blacque, O. E.; Boroevich, K.; Ross, A. J.; Moore, S. J.; Badano, J. L.; May-Simera, H.; Compton, D. S.; Green, J. S.; Lewis, R. A.; van Haelst, M. M.; Parfrey, P. S.; Baillie, D. L.; Beales, P. L.; Katsanis, N.; Davidson, W. S.; Leroux, M. R. : Mutations in a member of the Ras superfamily of small GTP-binding proteins causes Bardet-Biedl syndrome. Nature Genet. 36: 989-993, 2004. PubMed ID: 15314642

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32. Farag, T. I.; Teebi, A. S. : High incidence of Bardet Biedl syndrome among the Bedouin. (Letter) Clin. Genet. 36: 463-465, 1989. PubMed ID: 2591073

33. Farag, T. I.; Teebi, A. S. : Bardet-Biedl and Laurence-Moon syndromes in a mixed Arab population. Clin. Genet. 33: 78-82, 1988. PubMed ID: 3359670

34. Gershoni-Baruch, R.; Nachlieli, T.; Leibo, R.; Degani, S.; Weissman, I. : Cystic kidney dysplasia and polydactyly in 3 sibs with Bardet-Biedl syndrome. Am. J. Med. Genet. 44: 269-273, 1992. PubMed ID: 1488972

35. Ghadami, M.; Tomita, H.-A.; Najafi, M.-T.; Damavandi, E.; Farahvash, M.-S.; Yamada, K.; Majidzadeh-A, K.; Niikawa, N. : Bardet-Biedl syndrome type 3 in an Iranian family: clinical study and confirmation of disease localization. Am. J. Med. Genet. 94: 433-437, 2000. PubMed ID: 11050632

36. Green, J. S.; Parfrey, P. S.; Harnett, J. D.; Farid, N. R.; Cramer, B. C.; Johnson, G.; Heath, O.; McManamon, P. J.; O'Leary, E.; Pryse-Phillips, W. : The cardinal manifestations of Bardet-Biedl syndrome, a form of Laurence-Moon-Biedl syndrome. New Eng. J. Med. 321: 1002-1009, 1989. PubMed ID : 2779627

37. Haning, R. V., Jr.; Carlson, I. H.; Gilbert, E. F.; Shapiro, S. S.; Opitz, J. M. : Virilism as a late manifestation in the Bardet-Biedl syndrome. Am. J. Med. Genet. 7: 279-292, 1980. PubMed ID: 7468655

38. Harnett, J. D.; Green, J. S.; Cramer, B. C.; Johnson, G.; Chafe, L.; McManamon, P.; Farid, N. R.; Pryse-Phillips, W.; Parfrey, P. S. : The spectrum of renal disease in Laurence-Moon-Biedl syndrome. New Eng. J. Med. 319: 615-618, 1988. PubMed ID: 3412378

39. Harville, H. M., Held, S., Diaz-Font, A., Davis, E. E., Diplas, B. H., Lewis, R. A., Borochowitz, Z. U., Zhou, W., Chaki, M., MacDonald, J., Kayserili, H., Beales, P. L., Katsanis, N., Otto, E., Hildebrandt, F. Identification of 11 novel mutations in eight BBS genes by high-resolution homozygosity mapping. J. Med. Genet. 47: 262-267, 2010. PubMed: 19797195

40. Iannaccone, A.; Mykytyn, K.; Persico, A. M.; Searby, C. C.; Baldi, A.; Jablonski, M. M.; Sheffield, V. C. : Clinical evidence of decreased olfaction in Bardet-Biedl syndrome caused by a deletion in the BBS4 gene. Am. J. Med. Genet. 132A: 343-346, 2005.

41. Islek, I.; Kucukoduk, S.; Erkan, D.; Bernay, F.; Kalayci, A. G.; Gork, S.; Kandemir, B.; Gurses, N. : Bardet-Biedl syndrome: delayed diagnosis in a child with Hirschsprung disease. (Letter) Clin. Dysmorph. 5: 271-273, 1996. PubMed ID: 8818459

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42. Janssen, S.; Ramaswami, G.; Davis, E. E.; Hurd, T.; Airik, R.; Kasanuki, J. M.; Van Der Kraak, L.; Allen, S. J.; Beales, P. L.; Katsanis, N.; Otto, E. A.; Hildebrandt, F. : Mutation analysis in Bardet-Biedl syndrome by DNA pooling and massively parallel resequencing in 105 individuals.Hum. Genet. 129: 79-90, 2011. [PubMed: 21052717, related citations] [Full Text: Springer, Pubget]

43. Kalbian, V. V. : Laurence-Moon-Biedl syndrome in an Arab boy: familial incidence. J. Clin. Endocr. 16: 1622-1625, 1956. PubMed ID: 13385310

44. Katsanis, N.; Ansley, S. J.; Badano, J. L.; Eichers, E. R.; Lewis, R. A.; Hoskins, B. E.; Scambler, P. J.; Davidson, W. S.; Beales, P. L.; Lupski, J. R. : Triallelic inheritance in Bardet-Biedl syndrome, a mendelian recessive disorder. Science 293: 2256-2259, 2001. PubMed ID: 11567139

45. Katsanis, N.; Beales, P. L.; Woods, M. O.; Lewis, R. A.; Green, J. S.; Parfrey, P. S.; Ansley, S. J.; Davidson, W. S.; Lupski, J. R. : Mutations in MKKS cause obesity, retinal dystrophy and renal malformations associated with Bardet-Biedl syndrome. Nature Genet. 26: 67-70, 2000. PubMed ID: 10973251

46. Katsanis, N.; Lewis, R. A.; Stockton, D. W.; Mai, P. M. T.; Baird, L.; Beales, P. L.; Leppert, M.; Lupski, J. R. : Delineation of the critical interval of Bardet-Biedl syndrome 1 (BBS1) to a small region of 11q13, through linkage and haplotype analysis of 91 pedigrees. Am. J. Hum. Genet. 65: 1672-1679, 1999. PubMed ID: 10577921

47. Katsanis, N.; Lupski, J. R.; Beales, P. L. : Exploring the molecular basis of Bardet-Biedl syndrome. Hum. Molec. Genet. 10: 2293-2299, 2001. PubMed ID: 11673413

48. Khanna, H.; Davis, E. E.; Murga-Zamalloa, C. A.; Estrada-Cuzcano, A.; Lopez, I.; den Hollander, A.I.; Zonneveld, M. N.; Othman, M. I.; Waseem, N.; Chakarova, C. F.; Maubaret, C.; Diaz-Font, A.; and 22 others : A common allele in RPGRIP1L is a modifier of retinal degeneration in ciliopathies. Nature Genet. 41: 739-745, 2009.

49. Klein, D. : Personal Communication. Geneva, Switzerland, 1978.

50. Kulaga, H. M.; Leitch, C. C.; Eichers, E. R.; Badano, J. L.; Lesemann, A.; Hoskins, B. E.; Lupski, J. R.; Beales, P. L.; Reed, R. R.; Katsanis, N. : Loss of BBS proteins causes anosmia in humans and defects in olfactory cilia structure and function in the mouse. Nature Genet. 36: 994-998, 2004. PubMed ID: 15322545

51. Kwitek-Black, A. E.; Carmi, R.; Duyk, G. M.; Buetow, K. H.; Elbedour, K.; Parvari, R.; Yandava, C. N.; Stone, E. M.; Sheffield, V. C. : Linkage of Bardet-Biedl syndrome to chromosome 16q and evidence for non-allelic genetic heterogeneity. Nature Genet. 5: 392-396, 1993. PubMed ID: 8298649

52. Laurier, V.; Stoetzel, C.; Muller, J.; Thibault, C.; Corbani, S.; Jalkh, N.; Salem, N.; Chouery, E.; Poch, O.; Licaire, S.; Danse, J.-M.; Amati-Bonneau, P.; Bonneau, D.; Megarbane, A.; Mandel, J.-L.; Dollfus, H. : Pitfalls of homozygosity mapping: an extended consanguineous Bardet-Biedl syndrome family with two mutant genes (BBS2, BBS10), three mutations, but no triallelism. Europ. J. Hum. Genet. 14: 1195-1203, 2006. PubMed ID: 16823392

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53. Leppert, M.; Baird, L.; Anderson, K. L.; Otterud, B.; Lupski, J. R.; Lewis, R. A. : Bardet-Biedl syndrome is linked to DNA markers on chromosome 11q and is genetically heterogeneous. Nature Genet. 7: 108-112, 1994. PubMed ID: 8075632

54. Lorda-Sanchez, I.; Ayuso, C.; Ibanez, A. : Situs inversus and Hirschsprung disease: two uncommon manifestations in Bardet-Biedl syndrome. (Letter) Am. J. Med. Genet. 90: 80-81, 2000. PubMed ID: 10602122

55. Marion, V., Stoetzel, C., Schlicht, D., Messaddeq, N., Koch, M., Flori, E., Danse, J. M., Mandel, J.-L., Dollfus, H. : Transient ciliogenesis involving Bardet-Biedl syndrome proteins is a fundamental characteristic of adipogenic differentiation. Proc. Nat. Acad. Sci. vol. 106, 1820-1825, 2009. PubMed: 19190184

56. Marion, V., Stutzmann, F., Gerard, M., De Melo, C., Schaefer, E., Claussmann, A., Helle, S., Delague, V., Souied, E., Barrey, C., Verloes, A., Stoetzel, C., Dollfus, H.Exome sequencing identifies mutations in LZTFL1, a BBSome and smoothened trafficking regulator, in a family with Bardet-Biedl syndrome with situs inversus and insertional polydactyly.J. Med. Genet. 49: 317-321, 2012. [PubMed: 22510444, related citations] [Full Text: HighWire Press]

57. McAlpine, P. J. : Personal Communication. Winnipeg, Manitoba, Canada, 1/28/1994.

58. Mehrotra, N.; Taub, S.; Covert, R. F. : Hydrometrocolpos as a neonatal manifestation of the Bardet-Biedl syndrome. (Letter) Am. J. Med. Genet. 69: 220 only, 1997. PubMed ID: 9056566

59. Moore, S. J.; Green, J. S.; Fan, Y.; Bhogal, A. K.; Dicks, E.; Fernandez, B. A.; Stefanelli, M.; Murphy, C.; Cramer, B. C.; Dean, J. C. S.; Beales, P. L.; Katsanis, N.; Bassett, A. S.; Davidson, W. S.; Parfrey, P. S. : Clinical and genetic epidemiology of Bardet-Biedl syndrome in Newfoundland: a 22-year prospective, population-based, cohort study. Am. J. Med. Genet. 132A: 352-360, 2005.

60. Muller, J.; Stoetzel, C.; Vincent, M. C.; Leitch, C. C.; Laurier, V.; Danse, J. M.; Helle, S.; Marion, V.; Bennouna-Greene, V.; Vicaire, S.; Megarbane, A.; Kaplan, J.; and 18 others. : Identification of 28 novel mutations in the Bardet-Biedl syndrome genes: the burden of private mutations in an extensively heterogeneous disease.Hum. Genet. 127: 583-593, 2010. [PubMed: 20177705, related citations] [Full Text: Springer, Pubget]

61. Mykytyn, K.; Braun, T.; Carmi, R.; Haider, N. B.; Searsby, C. C.; Shastri, M.; Beck, G.; Wright, A. F.; Iannaccone, A.; Elbedour, K.; Riise, R.; Baldi, A.; Raas-Rothschild, A.; Gorman, S. W.; Duhl, D. M.; Jacobson, S. G.; Casavant, T.; Stone, E. M.; Sheffield, V. C. : Identification of the gene that, when mutated, causes the human obesity syndrome BBS4. Nature Genet. 28: 188-191, 2001. PubMed ID: 11381270

62. Mykytyn, K.; Nishimura, D. Y.; Searby, C. C.; Beck, G.; Bugge, K.; Haines, H. L.; Cornier, A. S.; Cox, G. F.; Fulton, A. B.; Carmi, R.; Iannaccone, A.; Jacobson, S. G.; and 9 others : Evaluation of complex inheritance involving the most common Bardet-Biedl syndrome locus (BBS1). Am. J. Hum. Genet. 72: 429-437, 2003. PubMed ID: 12524598

63. Mykytyn, K.; Nishimura, D. Y.; Searby, C. C.; Shastri, M.; Yen, H.; Beck, J. S.; Braun, T.; Streb, L. M.; Cornier, A. S.; Cox, G. F.; Fulton, A. B.; Carmi, R.; Luleci, G.; Chandrasekharappa, S. C.; Collins, F. S.; Jacobson, S. G.; Heckenlively, J. R.; Weleber, R. G.; Stone, E. M.; Sheffield, V. C. : Identification of the gene (BBS1) most commonly involved in Bardet-Biedl syndrome, a complex human obesity syndrome. Nature Genet. 31: 435-438, 2002. PubMed ID: 12118255

64. Najmabadi, H., Hu, H., Garshasbi, M., Zemojtel, T., Abedini, S. S., Chen, W., Hosseini, M., Behjati, F., Haas, S., Jamali, P., Zecha, A., Mohseni, M., and 33 others.Deep sequencing reveals 50 novel genes for recessive cognitive disorders.Nature 478: 57-63, 2011. [PubMed: 21937992, related citations] [Full Text: Nature Publishing Group, Pubget]

65. Nishimura, D. Y.; Searby, C. C.; Carmi, R.; Elbedour, K.; Van Maldergem, L.; Fulton, A. B.; Lam, B. L.; Powell, B. R.; Swiderski, R. E.; Bugge, K. E.; Haider, N. B.; Kwitek-Black, A. E.; Ying, L.; Duhl, D. M.; Gorman, S. W.; Heon, E.; Iannaccone, A.; Bonneau, D.; Biesecker, L. G.; Jacobson, S. G.; Stone, E. M.; Sheffield, V. C. : Positional cloning of a novel gene on chromosome 16q causing Bardet-Biedl syndrome (BBS2). Hum. Molec. Genet. 10: 865-874, 2001. PubMed ID: 11285252

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66. Pagon, R. A.; Haas, J. E.; Bunt, A. H.; Rodaway, K. A. : Hepatic involvement in the Bardet-Biedl syndrome. Am. J. Med. Genet. 13: 373-381, 1982. PubMed ID: 7158637

67. Putoux, A.; Mougou-Zerelli, S.; Thomas, S.; Elkhartoufi, N.; Audollent, S.; Le Merrer, M.; Lachmeijer, A.; Sigaudy, S.; Buenerd, A.; Fernandez, C.; Delezoide, A.-L.; Gubler, M.-C.; Salomon, R.; Saad, A.; Cordier, M.-P.; Vekemans, M.; Bouvier, R.; Attie-Bitach, T. : BBS10 mutations are common in 'Meckel'-type cystic kidneys.J. Med. Genet. 47: 848-852, 2010. [PubMed: 20805367, related citations] [Full Text: HighWire Press, Pubget]

68. Putoux, A.; Thomas, S.; Coene, K. L.; Davis, E. E.; Alanay, Y.; Ogur, G.; Uz, E.; Buzas, D.; Gomes, C.; Patrier, S.; Bennett, C. L.; Elkhartoufi, N.; and 27 others : KIF7 mutations cause fetal hydrolethalus and acrocallosal syndromes.Nature Genet. 43: 601-606, 2011. [PubMed: 21552264, related citations] [Full Text: Nature Publishing Group, Pubget]

69. Ross, A. J.; May-Simera, H.; Eichers, E. R.; Kai, M.; Hill, J.; Jagger, D. J.; Leitch, C. C.; Chapple, J. P.; Munro, P. M.; Fisher, S.; Tan, P. L.; Phillips, H. M.; and 12 others : Disruption of Bardet-Biedl syndrome ciliary proteins perturbs planar cell polarity in vertebrates. Nature Genet. 37: 1135-1140, 2005. Note: Erratum: Nature Genet. 37: 1381 only, 2005. PubMed ID: 16170314

70. Safieh, L. A., Aldahmesh, M. A., Shamseldin, H., Hashem, M., Shaheen, R., Alkuraya, H., Al Hazzaa, S. A. F., Al-Rajhi, A., Alkuraya, F. S. Clinical and molecular characterisation of Bardet-Biedl syndrome in consanguineous populations: the power of homozygosity mapping. J. Med. Genet. 47: 236-241, 2010. PubMed: 19858128

71. Schachat, A. P.; Maumenee, I. H. : The Bardet-Biedl syndrome and related disorders. Arch. Ophthal. 100: 285-288, 1982. PubMed ID: 7065946

72. Seo, S.; Guo, D.-F.; Bugge, K.; Morgan, D. A.; Rahmouni, K.; Sheffield, V. C. : Requirement of Bardet-Biedl syndrome proteins for leptin receptor signaling. Hum. Molec. Genet. 18: 1323-1331, 2009. PubMed ID: 19150989

73. Shah, A. S.; Farmen, S. L.; Moninger, T. O.; Businga, T. R.; Andrews, M. P.; Bugge, K.; Searby, C. C.; Nishimura, D.; Brogden, K. A.; Kline, J. N.; Sheffield, V. C.; Welsh, M. J. : Loss of Bardet-Biedl syndrome proteins alters the morphology and function of motile cilia in airway epithelia. Proc. Nat. Acad. Sci. 105: 3380-3385, 2008. PubMed ID: 18299575

74. Sheffield, V. C.; Carmi, R.; Kwitek-Black, A.; Rokhlina, T.; Nishimura, D.; Duyk, G. M.; Elbedour, K.; Sunden, S. L.; Stone, E. M. : Identification of a Bardet-Biedl syndrome locus on chromosome 3 and evaluation of an efficient approach to homozygosity mapping. Hum. Molec. Genet. 3: 1331-1335, 1994. PubMed ID: 7987310

75. Slavotinek, A. M.; Stone, E. M.; Mykytyn, K.; Heckenlively, J. R.; Green, J. S.; Heon, E.; Musarella, M. A.; Parfrey, P. S.; Sheffield, V. C.; Biesecker, L. G. : Mutations in MKKS cause Bardet-Biedl syndrome. Nature Genet. 26: 15-16, 2000. PubMed ID: 10973238

76. Solis-Cohen, S.; Weiss, E. : Dystrophia adiposogenitalis, with atypical retinitis pigmentosa and mental deficiency, possibly of cerebral origin: a report of four cases in one family. Trans. Assoc. Am. Phys. 39: 356-358, 1924.

77. Solis-Cohen, S.; Weiss, E. : Dystrophia adiposogenitalis with atypical retinitis pigmentosa and mental deficiency: the Laurence-Biedl syndrome. Am. J. Med. Sci. 169: 489-505, 1925.

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78. Stoetzel, C.; Laurier, V.; Davis, E. E.; Muller, J.; Rix, S.; Badano, J. L.; Leitch, C. C.; Salem, N.; Chouery, E.; Corbani, S.; Jalk, N.; Vicaire, S.; and 23 others : BBS10 encodes a vertebrate-specific chaperonin-like protein and is a major BBS locus. Nature Genet. 38: 521-524, 2006. Note: Erratum: Nature Genet. 38: 727 only, 2006. PubMed ID: 16582908

79. Stoetzel, C.; Laurier, V.; Faivre, L.; Megarbane, A.; Perrin-Schmitt, F.; Verloes, A.; Bonneau, D.; Mandel, J.-L.; Cossee, M.; Dollfus, H. : BBS8 is rarely mutated in a cohort of 128 Bardet-Biedl syndrome families. J. Hum. Genet. 51: 81-84, 2006. PubMed ID: 16308660

80. Stoetzel, C.; Muller, J.; Laurier, V.; Davis, E. E.; Zaghloul, N. A.; Vicaire, S.; Jacquelin, C.; Plewniak, F.; Leitch, C. C.; Sarda, P.; Hamel, C.; de Ravel, T. J. L.; and 10 others : Identification of a novel BBS gene (BBS12) highlights the major role of a vertebrate-specific branch of chaperonin-related proteins in Bardet-Biedl syndrome. Am. J. Hum. Genet. 80: 1-11, 2007. PubMed ID: 17160889

81. Stoler, J. M.; Herrin, J. T.; Holmes, L. B. : Genital abnormalities in females with Bardet-Biedl syndrome. Am. J. Med. Genet. 55: 276-278, 1995. PubMed ID: 7726222

82. Tan, P. L.; Barr, T.; Inglis, P. N.; Mitsuma, N.; Huang, S. M.; Garcia-Gonzalez, M. A.; Bradley, B. A.; Coforio, S.; Albrecht, P. J.; Watnick, T.; Germino, G. G.; Beales, P. L.; Caterina, M. J.; Leroux, M. R.; Rice, F. L.; Katsanis, N. : Loss of Bardet-Biedl syndrome proteins causes defects in peripheral sensory innervation and function. Proc. Nat. Acad. Sci. 104: 17524-17529, 2007. PubMed ID: 17959775

83. Toledo, S. P. A.; Medeiros-Neto, G. A.; Knobel, M.; Mattar, E. : Evaluation of the hypothalamic-pituitary-gonadal function in the Bardet-Biedl syndrome. Metabolism 26: 1277-1291, 1977. PubMed ID: 337045

84. Woods, M. O.; Young, T.-L.; Parfrey, P. S.; Hefferton, D.; Green, J. S.; Davidson, W. S. : Genetic heterogeneity of Bardet-Biedl syndrome in a distinct Canadian population: evidence for a fifth locus. Genomics 55: 2-9, 1999. PubMed ID: 9888993

85. Young, T.-L.; Penney, L.; Woods, M. O.; Parfrey, P. S.; Green, J. S.; Hefferton, D.; Davidson, W. S. : A fifth locus for Bardet-Biedl syndrome maps to chromosome 2q31. (Letter) Am. J. Hum. Genet. 64: 901-904, 1999

86. Young, T.-L.; Woods, M. O.; Parfrey, P. S.; Green, J. S.; Hefferton, D.; Davidson, W. S. : A founder effect in the Newfoundland population reduces the Bardet-Biedl syndrome I (BBS1) interval to 1 cM. Am. J. Hum. Genet. 65: 1680-1687, 1999. PubMed ID: 10577922

87. Young, T.-L.; Woods, M. O.; Parfrey, P. S.; Green, J. S.; O'Leary, E.; Hefferton, D.; Davidson, W. S. : Canadian Bardet-Biedl syndrome family reduces the critical region of BBS3 (3p) and presents with a variable phenotype. Am. J. Med. Genet. 78: 461-467, 1998. PubMed ID: 9714014

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Victor A. McKusick : 6/3/1986

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Zuletzt geändert am 12.01.2017 10:35